Highly Selective and Potent α4β2 nAChR Antagonist Inhibits Nicotine Self-Administration and Reinstatement in Rats.
Highly Selective and Potent α4β2 nAChR Antagonist Inhibits Nicotine Self-Administration and Reinstatement in Rats.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.7b01250
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发表时间：
2017-12-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Toll L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu J;Cippitelli A;Zhang Y;Debevec G;Schoch J;Ozawa A;Yu Y;Liu H;Chen W;Houghten RA;Welmaker GS;Giulianotti MA;Toll L
α4β2 nAChR是大脑中最主要的亚型，是尼古丁成瘾的众所周知的罪魁祸首。以前，我们提出了一系列的α4β2 nAChR选择性化合物，发现从基于混合物的位置扫描组合库。在这里，我们报告了进一步优化确定的高效和选择性α4β2 nAChR拮抗剂5（AP-202）和13（AP-211）。这两种化合物均无体外激动剂活性，是含有α4β2 nAChR的细胞中epibatidine诱导的膜电位变化的强效抑制剂，IC 50值约为10 nM，但在含有α4β2 nAChR的细胞中为弱激动剂。体内研究表明，5可以。在0.3和1 mg/kg剂量下，显著降低大鼠的操作性尼古丁自我给药和尼古丁复发样行为。药代动力学数据还表明，5通过皮下给药，被迅速吸收到血液中，在10分钟内达到最大浓度，半衰期小于1小时。
The α4β2 nAChR is the most predominant subtype in the brain and is a well-known culprit for nicotine addiction. Previously we presented a series of α4β2 nAChR selective compounds that were discovered from a mixture-based positional-scanning combinatorial library. Here we report further optimization identified highly potent and selective α4β2 nAChR antagonists 5 (AP-202) and 13 (AP-211). Both compounds are devoid of in vitro agonist activity and are potent inhibitors of epibatidine-induced changes in membrane potential in cells containing α4β2 nAChR, with IC50 values of approximately 10 nM, but are weak agonists in cells containing α4β2 nAChR. In vivo studies show that 5 can. significantly reduce operant nicotine self-administration and nicotine relapse-like behavior in rats at doses of 0.3 and 1 mg/kg. The pharmacokinetic data also indicate that 5, via sc administration, is rapidly absorbed into the blood, reaching maximal concentration within 10 min with a half-life of less than 1 h.
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DOI：
10.2174/187152710790966597
发表时间：
2010-03
期刊：
CNS & neurological disorders drug targets
影响因子：
--
作者：
Chatterjee S;Bartlett SE
通讯作者：
Bartlett SE
DOI：
10.1523/jneurosci.2601-10.2010
发表时间：
2010-07-28
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Hendrickson LM;Zhao-Shea R;Pang X;Gardner PD;Tapper AR
通讯作者：
Tapper AR
影响因子：
3.6
作者：
Abdrakhmanova, Galya R.;Damaj, M. Imad;Martin, Billy R.
通讯作者：
Martin, Billy R.
DOI：
10.1073/pnas.0630641100
发表时间：
2003-04-15
影响因子：
11.1
作者：
Fitch, RW;Xiao, YX;Daly, JW
通讯作者：
Daly, JW
DOI：
10.1124/jpet.109.162073
发表时间：
2010-03-01
影响因子：
3.5
作者：
Levin, Edward D.;Rezvani, Amir H.;Kellar, Kenneth J.
通讯作者：
Kellar, Kenneth J.