Irf2bp2a regulates terminal granulopoiesis through proteasomal degradation of Gfi1aa in zebrafish.
Irf2bp2a regulates terminal granulopoiesis through proteasomal degradation of Gfi1aa in zebrafish.
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Irf2bp2a 通过蛋白酶体降解斑马鱼 Gfi1aa 调节终末粒细胞生成
DOI：
10.1371/journal.pgen.1009693
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发表时间：
2021-08
期刊：
影响因子：
4.5
通讯作者：
Zhou J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao S;Wang Z;Wang L;Wang H;Yuan H;Liu X;Chen S;Chen Z;de Thé H;Zhang W;Zhang Y;Zhu J;Zhou J
泛素-蛋白酶体系统在各种生物过程中发挥重要作用，因为它降解大多数细胞蛋白质。关键转录调节因子的充分蛋白酶体降解可确保中性粒细胞的正常发育。生长因子独立 1 (GFI1) 的泛素 E3 连接酶是控制终末粒细胞生成的关键转录抑制因子，目前仍不清楚。在这里，我们报告说，环指蛋白干扰素调节因子2结合蛋白2a（Irf2bp2a）的缺陷会导致斑马鱼中性粒细胞分化受损。从机制上讲，Irf2bp2a 充当泛素 E3 连接酶，靶向 Gfi1aa 进行蛋白酶体降解。此外，irf2bp2a基因受到Gfi1aa的抑制，从而在中性粒细胞成熟过程中在Irf2bp2a和Gfi1aa之间形成负反馈环。不同水平的GFI1可能将其转变为肿瘤抑制基因或恶性骨髓细胞生成中的癌基因。因此，发现某些药物靶向 GFI1 以通过 IRF2BP2 降解蛋白酶体可能是一种有效的抗癌策略。
The ubiquitin-proteasome system plays important roles in various biological processes as it degrades the majority of cellular proteins. Adequate proteasomal degradation of crucial transcription regulators ensures the proper development of neutrophils. The ubiquitin E3 ligase of Growth factor independent 1 (GFI1), a key transcription repressor governing terminal granulopoiesis, remains obscure. Here we report that the deficiency of the ring finger protein Interferon regulatory factor 2 binding protein 2a (Irf2bp2a) leads to an impairment of neutrophils differentiation in zebrafish. Mechanistically, Irf2bp2a functions as a ubiquitin E3 ligase targeting Gfi1aa for proteasomal degradation. Moreover, irf2bp2a gene is repressed by Gfi1aa, thus forming a negative feedback loop between Irf2bp2a and Gfi1aa during neutrophils maturation. Different levels of GFI1 may turn it into a tumor suppressor or an oncogene in malignant myelopoiesis. Therefore, discovery of certain drug targets GFI1 for proteasomal degradation by IRF2BP2 might be an effective anti-cancer strategy.
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