Clinical Trial-Ready Patient Cohorts for Multiple System Atrophy: Coupling Biospecimen and iPSC Banking to Longitudinal Deep-Phenotyping.
Clinical Trial-Ready Patient Cohorts for Multiple System Atrophy: Coupling Biospecimen and iPSC Banking to Longitudinal Deep-Phenotyping.
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DOI：
10.1007/s12311-022-01471-8
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发表时间：
2024-02
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多系统萎缩（MSA）是一种病因不明的致命性神经退行性疾病，其特征是α - 突触核蛋白在神经元和神经胶质细胞中广泛聚集。它作为罕见病的属性、与帕金森病（PD）的生物学关联以及快速进展的特点，引发了人们对其药物研发的兴趣。治疗方法研发的一个重大障碍是疾病的异质性。在此，我们分享在门诊临床环境中建立一个可用于临床试验的多系统萎缩患者队列（2年内纳入69名患者）的过程，以及将其中20名患者招募至一项纵向 “少数个体（n-of-few）” 临床试验模式的情况。首先，我们使用临床量表（统一多系统萎缩评定量表（UMSARS）、床边共济失调评定量表（BARS）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、非运动症状量表（NMSS）和宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT））以及旨在进行早期鉴别诊断（包括容积磁共振成像（MRI）、氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG - PET）、间碘苄胍（MIBG）扫描、多导睡眠监测、基因检测、自主神经功能测试、皮肤活检）或疾病活动性检测（PBR06 - 转运体蛋白（TSPO））的测试，对患者进行深度表型分析。其次，我们纵向收集生物样本（血液、脑脊液、粪便）以及临床、生物特征和影像学数据，以生成疾病进展前期评分。第三，在我们麻省总医院布莱根（Mass General Brigham）的SCiN研究（神经退行性疾病中的干细胞研究）中，我们从患者身上构建诱导多能干细胞（iPSC）模型，并与生物样本（包括死后大脑样本）相匹配。我们展示了从多系统萎缩患者及相关疾病对照（脊髓小脑性共济失调和帕金森病，包括α - 突触核蛋白三倍体病例）中获得的38条iPSC细胞系，其中22条与全基因组测序的死后大脑样本相匹配。iPSC模型可能有助于为患者匹配合适的治疗方法，特别是对于那些患者特异性生物学特征可能无法在动物模型中体现的异质性疾病。我们预计，深度表型和基因型分析且与细胞模型相匹配的患者队列，将提高多系统萎缩临床试验成功的可能性。
Multiple system atrophy (MSA) is a fatal neurodegenerative disease of unknown etiology characterized by widespread aggregation of the protein alpha-synuclein in neurons and glia. Its orphan status, biological relationship to Parkinson’s disease (PD), and rapid progression have sparked interest in drug development. One significant obstacle to therapeutics is disease heterogeneity. Here, we share our process of developing a clinical trial-ready cohort of MSA patients (69 patients in 2 years) within an outpatient clinical setting, and recruiting 20 of these patients into a longitudinal “n-of-few” clinical trial paradigm. First, we deeply phenotype our patients with clinical scales (UMSARS, BARS, MoCA, NMSS, and UPSIT) and tests designed to establish early differential diagnosis (including volumetric MRI, FDG-PET, MIBG scan, polysomnography, genetic testing, autonomic function tests, skin biopsy) or disease activity (PBR06-TSPO). Second, we longitudinally collect biospecimens (blood, CSF, stool) and clinical, biometric, and imaging data to generate antecedent disease-progression scores. Third, in our Mass General Brigham SCiN study (stem cells in neurodegeneration), we generate induced pluripotent stem cell (iPSC) models from our patients, matched to biospecimens, including postmortem brain. We present 38 iPSC lines derived from MSA patients and relevant disease controls (spinocerebellar ataxia and PD, including alpha-synuclein triplication cases), 22 matched to whole-genome sequenced postmortem brain. iPSC models may facilitate matching patients to appropriate therapies, particularly in heterogeneous diseases for which patient-specific biology may elude animal models. We anticipate that deeply phenotyped and genotyped patient cohorts matched to cellular models will increase the likelihood of success in clinical trials for MSA.
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