Smurf2 regulates stability and the autophagic-lysosomal turnover of lamin A and its disease-associated form progerin.
Smurf2 regulates stability and the autophagic-lysosomal turnover of lamin A and its disease-associated form progerin.
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DOI：
10.1111/acel.12732
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发表时间：
2018-04
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Blank M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Borroni AP;Emanuelli A;Shah PA;Ilić N;Apel-Sarid L;Paolini B;Manikoth Ayyathan D;Koganti P;Levy-Cohen G;Blank M
A-核纤层蛋白由 LMNA 基因编码，是协调重要细胞过程的核纤层的主要结构成分。 LMNA 基因的突变和/或其表达水平的改变与人类疾病的一个独特子集（统称为核纤层蛋白病）和癌症有关。 A-核纤层蛋白的调节机制大多不清楚。在这里，我们确定 E3 泛素连接酶 Smurf2 是核纤层蛋白 A 及其疾病相关突变型早衰蛋白 (LAΔ50) 的生理调节剂，其表达是哈钦森-吉尔福德早衰综合症 (HGPS)（一种破坏性早衰综合症）发展的基础。我们发现，Smurf2 以 Smurf2 剂量和 E3 连接酶依赖性方式直接结合、泛素化并负调节核纤层蛋白 A 和早老蛋白的表达。催化活性 Smurf2 的过度表达会促进核纤层蛋白 A 和早老蛋白的自噬溶酶体分解，而 Smurf2 的耗竭会增加核纤层蛋白 A 的水平。值得注意的是，早衰成纤维细胞中 Smurf2 的急性过表达能够显着降低核变形能力。此外，我们证明 Smurf2 和 A-核纤层蛋白之间的相互关系在不同类型的小鼠和人类正常组织和癌症组织中得到保留。这些发现确立了 Smurf2 作为核纤层蛋白 A 和早老蛋白的重要调节因子，并为评估 HGPS 中 Smurf2 清除早老蛋白的效率以及在癌症等年龄相关疾病中靶向 Smurf2-核纤层蛋白 A 轴奠定了基础。
A‐lamins, encoded by the LMNA gene, are major structural components of the nuclear lamina coordinating essential cellular processes. Mutations in the LMNA gene and/or alterations in its expression levels have been linked to a distinct subset of human disorders, collectively known as laminopathies, and to cancer. Mechanisms regulating A‐lamins are mostly obscure. Here, we identified E3 ubiquitin ligase Smurf2 as a physiological regulator of lamin A and its disease‐associated mutant form progerin (LAΔ50), whose expression underlies the development of Hutchinson‐Gilford progeria syndrome (HGPS), a devastating premature aging syndrome. We show that Smurf2 directly binds, ubiquitinates, and negatively regulates the expression of lamin A and progerin in Smurf2 dose‐ and E3 ligase‐dependent manners. Overexpression of catalytically active Smurf2 promotes the autophagic–lysosomal breakdown of lamin A and progerin, whereas Smurf2 depletion increases lamin A levels. Remarkably, acute overexpression of Smurf2 in progeria fibroblasts was able to significantly reduce the nuclear deformability. Furthermore, we demonstrate that the reciprocal relationship between Smurf2 and A‐lamins is preserved in different types of mouse and human normal and cancer tissues. These findings establish Smurf2 as an essential regulator of lamin A and progerin and lay a foundation for evaluating the efficiency of progerin clearance by Smurf2 in HGPS, and targeting of the Smurf2–lamin A axis in age‐related diseases such as cancer.
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