Click-generated triazole ureas as ultrapotent in vivo-active serine hydrolase inhibitors.
Click-generated triazole ureas as ultrapotent in vivo-active serine hydrolase inhibitors.
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DOI：
10.1038/nchembio.579
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发表时间：
2011-05-15
影响因子：
14.8
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adibekian, Alexander;Martin, Brent R.;Wang, Chu;Hsu, Ku-Lung;Bachovchin, Daniel A.;Niessen, Sherry;Hoover, Heather;Cravatt, Benjamin F.
丝氨酸水解酶（SH）是一种多样的酶类别，占所有人类蛋白质的> 1%。由于缺乏选择性抑制剂来检测其在生命系统中的活性，大多数SH的生物学功能仍然很难表征。在这里，我们表明，大量的SH可以不可逆地失活的1，2，3-三唑脲，表现出可忽略不计的交叉反应与其他蛋白质类。通过点击化学实现的合成和基于竞争活性的分析的快速先导物优化鉴定了选择性抑制来自SH超家族的不同分支的酶（包括肽酶）的1，2，3-三唑脲（酰基肽水解酶或APEH），脂肪酶（血小板活化因子乙酰水解酶-2或PAFAH 2），和未表征的水解酶（α，β-水解酶11或ABHD 11），在细胞（亚nM）和小鼠（< 1 mg/kg）中具有出色的效力。我们发现APEH抑制导致N-乙酰化蛋白的积累，并促进T细胞的增殖。这些数据指定1，2，3-三唑脲作为SH抑制的优先化学型，其显示出跨SH类的广泛活性，以及对单个酶的可调选择性。
Serine hydrolases (SHs) are a diverse enzyme class representing > 1% of all human proteins. The biological functions for most SHs remain poorly characterized due to a lack of selective inhibitors to probe their activity in living systems. Here, we show that a substantial number of SHs can be irreversibly inactivated by 1,2,3-triazole ureas, which exhibit negligible cross-reactivity with other protein classes. Rapid lead optimization by click chemistry-enabled synthesis and competitive activity-based profiling identified 1,2,3-triazole ureas that selectively inhibit enzymes from diverse branches of the SH superfamily, including peptidases (acyl-peptide hydrolase or APEH), lipases (platelet-activating factor acetylhyrolase-2 or PAFAH2), and uncharacterized hydrolases (α, β-hydrolase 11 or ABHD11), with exceptional potency in cells (sub-nM) and mice (< 1 mg/kg). We show that APEH inhibition leads to accumulation of N-acetylated proteins and promotes proliferation in T-cells. These data designate 1,2,3-triazole ureas as a pharmacologically privileged chemotype for SH inhibition that shows broad activity across the SH class coupled with tunable selectivity for individual enzymes.
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Kodadek, Thomas
DOI：
10.1073/pnas.1011663107
发表时间：
2010-12-07
影响因子：
11.1
作者：
Bachovchin, Daniel A.;Ji, Tianyang;Cravatt, Benjamin F.
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.