Co-existing feedback loops generate tissue-specific circadian rhythms.
Co-existing feedback loops generate tissue-specific circadian rhythms.
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DOI：
10.26508/lsa.201800078
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发表时间：
2018-06
影响因子：
4.4
通讯作者：
Herzel H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pett JP;Kondoff M;Bordyugov G;Kramer A;Herzel H
对哺乳动物生物钟基因调控网络的组织特异性数据模型的分析揭示了反馈回路的器官特异性协同作用。基因调节反馈回路在哺乳动物组织中产生自主的昼夜节律。经过充分研究的核心时钟网络包含许多消极和积极的调节。多个反馈回路被认为是主要的节律发生器，但核心时钟的设计原则和组织之间的差异仍在争论中。在这里，我们使用全局优化技术拟合数学模型，以适应不同哺乳动物组织的昼夜节律基因表达谱。结果表明，对于每一个研究组织，多个模型参数集都能再现实验数据。我们提取了所有模型版本中最重要的反馈回路，并发现周期和隐色素基因的自抑制、bmal1 - rev - erbb -α回路和再抑子基序可能是节律产生器。有趣的是，组织之间的基本反馈回路是不同的，这表明哺乳动物组织时钟的层次结构中存在特定的设计原则。Per和Cry基因的自我抑制是视交叉上核时钟模型的特征，而在肝脏模型中，许多环路协同作用，并通过一个再调节基序连接起来。组织特异性使用共存的协同反馈回路网络可以解释器官之间的功能差异。
The analysis of tissue-specific data-based models of the gene regulatory network of the mammalian circadian clock reveals organ-specific synergies of feedback loops. Gene regulatory feedback loops generate autonomous circadian rhythms in mammalian tissues. The well-studied core clock network contains many negative and positive regulations. Multiple feedback loops have been discussed as primary rhythm generators but the design principles of the core clock and differences between tissues are still under debate. Here we use global optimization techniques to fit mathematical models to circadian gene expression profiles for different mammalian tissues. It turns out that for every investigated tissue multiple model parameter sets reproduce the experimental data. We extract for all model versions the most essential feedback loops and find auto-inhibitions of period and cryptochrome genes, Bmal1–Rev-erb-α loops, and repressilator motifs as possible rhythm generators. Interestingly, the essential feedback loops differ between tissues, pointing to specific design principles within the hierarchy of mammalian tissue clocks. Self-inhibitions of Per and Cry genes are characteristic for models of suprachiasmatic nucleus clocks, whereas in liver models many loops act in synergy and are connected by a repressilator motif. Tissue-specific use of a network of co-existing synergistic feedback loops could account for functional differences between organs.
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