A mitotic CDK5-PP4 phospho-signaling cascade primes 53BP1 for DNA repair in G1.
A mitotic CDK5-PP4 phospho-signaling cascade primes 53BP1 for DNA repair in G1.
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有丝分裂 CDK5-PP4 磷酸信号级联启动 53BP1 进行 G1 期 DNA 修复。
DOI：
10.1038/s41467-019-12084-x
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发表时间：
2019
影响因子：
16.6
通讯作者：
Chowdhury,Dipanjan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zheng,Xiao-Feng;Acharya,SanketS;Choe,KatherineN;Nikhil,Kumar;Adelmant,Guillaume;Satapathy,ShaktiRanjan;Sharma,Samanta;Viccaro,Keith;Rana,Sandeep;Natarajan,Amarnath;Sicinski,Peter;Marto,JarrodA;Shah,Kavita;Chowdhury,Dipanjan
有丝分裂细胞通过磷酸化53BP1（一种关键的DDR介体）来减弱DNA损伤反应（DDR），以防止其定位于受损的染色质。53BP1的及时去磷酸化对于基因组完整性至关重要，因为53BP1过早募集到DNA损伤损害有丝分裂保真度。蛋白磷酸酶4（PP4）在有丝分裂晚期使53BP1去磷酸化，以使其在G1期的DNA损伤中募集。细胞如何适当地去磷酸化53BP1，从而恢复DDR，目前尚不清楚。在这里，我们阐明了在有丝分裂动力学控制53 BP1去磷酸化的潜在机制。我们证明，CDK5是一种主要在有丝分裂后神经元中起作用的激酶，在非神经元细胞的有丝分裂晚期具有活性，并直接磷酸化PP4 R3 β，PP4 R3 β是识别53BP1的PP4调节亚基。有丝分裂中CDK5的特异性抑制消除了PP4R3β磷酸化，并消除了其对53BP1的识别和去磷酸化，最终阻止了53BP1定位于受损的染色质。我们的研究结果确定CDK5作为53BP1募集的调节剂。
Mitotic cells attenuate the DNA damage response (DDR) by phosphorylating 53BP1, a critical DDR mediator, to prevent its localization to damaged chromatin. Timely dephosphorylation of 53BP1 is critical for genome integrity, as premature recruitment of 53BP1 to DNA lesions impairs mitotic fidelity. Protein phosphatase 4 (PP4) dephosphorylates 53BP1 in late mitosis to allow its recruitment to DNA lesions in G1. How cells appropriately dephosphorylate 53BP1, thereby restoring DDR, is unclear. Here, we elucidate the underlying mechanism of kinetic control of 53BP1 dephosphorylation in mitosis. We demonstrate that CDK5, a kinase primarily functional in post-mitotic neurons, is active in late mitotic phases in non-neuronal cells and directly phosphorylates PP4R3β, the PP4 regulatory subunit that recognizes 53BP1. Specific inhibition of CDK5 in mitosis abrogates PP4R3β phosphorylation and abolishes its recognition and dephosphorylation of 53BP1, ultimately preventing the localization of 53BP1 to damaged chromatin. Our results establish CDK5 as a regulator of 53BP1 recruitment.
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