Absence of prostacyclin greatly relieves cyclophosphamide‐induced cystitis and bladder pain in mice
Absence of prostacyclin greatly relieves cyclophosphamide‐induced cystitis and bladder pain in mice
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不含前列环素可极大缓解环磷酰胺引起的小鼠膀胱炎和膀胱疼痛
DOI：
10.1096/fj.202101025r
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hara Shuntaro
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ochiai Tsubasa;Sasaki Yuka;Yokoyama Chieko;Kuwata Hiroshi;Hara Shuntaro
环磷酰胺（Cyclophosphamide，CP）已被广泛应用于各种恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗，但CP的副产物丙烯醛（acrylalein）是CP的主要副作用，可引起严重的出血性膀胱炎。另一方面，膀胱组织中产生大量的前列环素（PGI 2），并且PGI 2已被证明在膀胱内环境稳定中起关键作用。PGI 2由PGs的共同前体前列腺素（PG）H2通过PGI 2合酶（PTGIS）生物合成，并且已知也参与炎症反应。然而，关于PTGIS衍生的PGI 2在膀胱炎症（包括CP诱导的出血性膀胱炎）中的作用知之甚少。通过遗传学和药理学方法，我们发现PTGIS衍生的PGI 2-IP（PGI 2受体）信号通路可加重CP诱导的膀胱炎症反应，PtGIS缺乏可减弱CP诱导的血管通透性和趋化因子介导的中性粒细胞向膀胱组织迁移，从而抑制出血性膀胱炎。IP选择性拮抗剂RO 1138452治疗也可抑制CP诱导的膀胱炎。我们进一步发现，在Ptgis −/−小鼠和RO 1138452治疗的小鼠中，膀胱炎相关的伤害性行为也得到了缓解。我们的研究结果可能为CP诱导的出血性膀胱炎的膀胱炎症和炎性疼痛提供新的药物靶点。
Cyclophosphamide (CP) has been widely used in the treatment of various malignancies and autoimmune diseases, but acrolein, a byproduct of CP, causes severe hemorrhagic cystitis as the major side effect of CP. On the other hand, a large amount of prostacyclin (PGI2) is produced in bladder tissues, and PGI2has been shown to play a critical role in bladder homeostasis. PGI2is biosynthesized from prostaglandin (PG) H2, the common precursor of PGs, by PGI2synthase (PTGIS) and is known to also be involved in inflammatory responses. However, little is known about the roles of PTGIS‐derived PGI2in bladder inflammation including CP‐induced hemorrhagic cystitis. Using both genetic and pharmacological approaches, we here revealed that PTGIS‐derived PGI2‐IP (PGI2receptor) signaling exacerbated CP‐induced bladder inflammatory reactions.Ptgisdeficiency attenuated CP‐induced vascular permeability and chemokine‐mediated neutrophil migration into bladder tissues and then suppressed hemorrhagic cystitis. Treatment with RO1138452, an IP selective antagonist, also suppressed CP‐induced cystitis. We further found that cystitis‐related nociceptive behavior was also relieved in bothPtgis−/−mice and RO1138452‐treated mice. Our findings may provide new drug targets for bladder inflammation and inflammatory pain in CP‐induced hemorrhagic cystitis.
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