Nuclear Aurora kinase A switches m(6)A reader YTHDC1 to enhance an oncogenic RNA splicing of tumor suppressor RBM4.
Nuclear Aurora kinase A switches m(6)A reader YTHDC1 to enhance an oncogenic RNA splicing of tumor suppressor RBM4.
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核极光激酶 A 开关 m6A 阅读器 YTHDC1 以增强肿瘤抑制因子 RBM4 的致癌 RNA 剪接
DOI：
10.1038/s41392-022-00905-3
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发表时间：
2022-04-01
影响因子：
39.3
通讯作者：
Liu Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li S;Qi Y;Yu J;Hao Y;He B;Zhang M;Dai Z;Jiang T;Li S;Huang F;Chen N;Wang J;Yang M;Liang D;An F;Zhao J;Fan W;Pan Y;Deng Z;Luo Y;Guo T;Peng F;Hou Z;Wang C;Zheng F;Xu L;Xu J;Wen Q;Jin B;Wang Y;Liu Q
异常的RNA剪接会产生不同的基因亚型以促进肿瘤的进展，但致癌信号如何调节这一过程仍然很大程度上未知。在这里，我们揭示了肺癌中核 AURKA 的非典型激活促进了由 m6A 阅读器 YTHDC1 指导的肿瘤抑制因子 RBM4 的致癌 RNA 剪接。 AURKA 的核易位是 RNA 异常剪接的先决条件，特别是以不依赖于激酶的方式触发 RBM4 从完整异构体 (RBM4-FL) 剪接至短异构体 (RBM4-S)。 RBM4-S 通过消除 RBM4-FL 介导的对 SRSF1-mTORC1 信号通路活性的抑制而发挥肿瘤促进剂的作用。从机制上讲，AURKA 破坏 SRSF3 与 YTHDC1 的结合，从而抑制 m6A-YTHDC1-SRSF3 复合物诱导的 RBM4-FL 产生。反过来，AURKA 将 hnRNP K 招募到 YTHDC1，导致 m6A-YTHDC1-hnRNP K 依赖的外显子跳跃以产生 RBM4-S。重要的是，阻断 AURKA 核易位的小分子，逆转 RBM4 的致癌剪接并显着抑制肺肿瘤进展。总之，我们的研究揭示了核 AURKA 在 m6A 阅读器 YTHDC1 依赖性致癌 RNA 剪接开关中的先前未被认识到的作用，为靶向核致癌事件提供了一种新的治疗途径。
Aberrant RNA splicing produces alternative isoforms of genes to facilitate tumor progression, yet how this process is regulated by oncogenic signal remains largely unknown. Here, we unveil that non-canonical activation of nuclear AURKA promotes an oncogenic RNA splicing of tumor suppressor RBM4 directed by m6A reader YTHDC1 in lung cancer. Nuclear translocation of AURKA is a prerequisite for RNA aberrant splicing, specifically triggering RBM4 splicing from the full isoform (RBM4-FL) to the short isoform (RBM4-S) in a kinase-independent manner. RBM4-S functions as a tumor promoter by abolishing RBM4-FL-mediated inhibition of the activity of the SRSF1-mTORC1 signaling pathway. Mechanistically, AURKA disrupts the binding of SRSF3 to YTHDC1, resulting in the inhibition of RBM4-FL production induced by the m6A-YTHDC1-SRSF3 complex. In turn, AURKA recruits hnRNP K to YTHDC1, leading to an m6A-YTHDC1-hnRNP K-dependent exon skipping to produce RBM4-S. Importantly, the small molecules that block AURKA nuclear translocation, reverse the oncogenic splicing of RBM4 and significantly suppress lung tumor progression. Together, our study unveils a previously unappreciated role of nuclear AURKA in m6A reader YTHDC1-dependent oncogenic RNA splicing switch, providing a novel therapeutic route to target nuclear oncogenic events.
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DOI：
10.1016/s2352-3026(19)30203-0
发表时间：
2020-02
期刊：
The Lancet. Haematology
影响因子：
--
作者：
Brunner AM;Blonquist TM;DeAngelo DJ;McMasters M;Fell G;Hermance NM;Winer ES;Lindsley RC;Hobbs GS;Amrein PC;Hock HR;Steensma DP;Garcia JS;Luskin MR;Stone RM;Ballen KK;Rosenblatt J;Avigan D;Nahas MR;Mendez LM;McAfee SL;Moran JA;Bergeron M;Foster J;Bertoli C;Manning AL;McGregor KL;Fishman KM;Kuo FC;Baltay MT;Macrae M;Burke M;Behnan T;Wey MC;Som TT;Ramos AY;Rae J;Lombardi Story J;Nelson N;Logan E;Connolly C;Neuberg DS;Chen YB;Graubert TA;Fathi AT
通讯作者：
Fathi AT
DOI：
10.1038/nrm.2017.27
发表时间：
2017-07
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Baralle FE;Giudice J
通讯作者：
Giudice J
影响因子：
14.9
作者：
Almeida, Estrella Guarino;Renaudin, Xavier;Venkitaraman, Ashok R.
通讯作者：
Venkitaraman, Ashok R.
影响因子：
4.5
作者：
Kasowitz SD;Ma J;Anderson SJ;Leu NA;Xu Y;Gregory BD;Schultz RM;Wang PJ
通讯作者：
Wang PJ
影响因子：
64.8
作者：
Hsu TY;Simon LM;Neill NJ;Marcotte R;Sayad A;Bland CS;Echeverria GV;Sun T;Kurley SJ;Tyagi S;Karlin KL;Dominguez-Vidaña R;Hartman JD;Renwick A;Scorsone K;Bernardi RJ;Skinner SO;Jain A;Orellana M;Lagisetti C;Golding I;Jung SY;Neilson JR;Zhang XH;Cooper TA;Webb TR;Neel BG;Shaw CA;Westbrook TF
通讯作者：
Westbrook TF