Nanomolar potency and metabolically stable inhibitors of kidney urea transporter UT-B.
Nanomolar potency and metabolically stable inhibitors of kidney urea transporter UT-B.
复制标题
DOI：
10.1021/jm300491y
复制
发表时间：
2012-06-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Verkrnan, A. S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anderson, Marc O.;Zhang, Jicheng;Liu, Yan;Yao, Chenjuan;Phuan, Puay-Wah;Verkrnan, A. S.
尿素转运蛋白，包括肾微血管中的UT-B，是开发具有利尿剂(尿利尿药)新机制的药物的潜在靶点。我们最近通过高通量筛选确定了一种三唑硫代嘧啶UT-B抑制剂，1，它选择性和可逆地抑制尿素转运，IC50=25.1 nM，并降低小鼠的尿药浓度(姚等人)。J.AmSoC。Nephrol.，正在印刷中)。在这里，我们分析了273个商业上可获得的1类似物，以建立结构-活性系列，并合成了11个类似物的靶向库，以确定有效的、代谢稳定的UT-B抑制剂。最好的化合物{3-[4-(1，1-difluoroethyl)benzenesulfonyl]thieno[2，3-e][1，2，3]triazolo[1，5-a]pyrimidin-5-yl}thiophen-2-ylmethylamine，3k抑制小鼠和人UT-B转运尿素的IC_(50)分别为23和15 nM，体外代谢稳定性比1提高~40倍。在小鼠体内，3k在肾脏和尿液中蓄积，并降低最大尿药浓度。三唑硫代嘧啶类药物可用于治疗心、肝衰竭的利尿剂难治性水肿。
Urea transporters, which include UT-B in kidney microvessels, are potential targets for development of drugs with a novel diuretic (‘urearetic’) mechanism. We recently identified, by high-throughput screening, a triazolothienopyrimidine UT-B inhibitor, 1, that selectively and reversibly inhibited urea transport with IC50 = 25.1 nM and reduced urinary concentration in mice (Yao et al. J. Am. Soc. Nephrol., in press). Here, we analyzed 273 commercially available analogues of 1 to establish a structure–activity series and synthesized a targeted library of 11 analogues to identify potent, metabolically stable UT-B inhibitors. The best compound, {3-[4-(1,1-difluoroethyl)benzenesulfonyl]thieno[2,3-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl}thiophen-2-ylmethylamine, 3k, had IC50 of 23 and 15 nM for inhibition of urea transport by mouse and human UT-B, respectively, and ~40-fold improved in vitro metabolic stability compared to 1. In mice, 3k accumulated in kidney and urine and reduced maximum urinary concentration. Triazolothienopyrimidines may be useful for therapy of diuretic-refractory edema in heart and liver failure.
登录
查看更多内容
DOI：
10.3891/acta.chem.scand.27-0888
发表时间：
1973-01-01
期刊：
ACTA CHEMICA SCANDINAVICA
影响因子：
--
作者：
LINDGREN, BO;NILSSON, T
通讯作者：
NILSSON, T
影响因子：
4.5
作者：
MARTIAL, S;NEAU, P;RIPOCHE, P
通讯作者：
RIPOCHE, P
影响因子：
4.5
作者：
Fenton, Robert A.
通讯作者：
Fenton, Robert A.
影响因子：
4.8
作者：
Lucien, N;Sidoux-Walter, F;Bailly, P
通讯作者：
Bailly, P
影响因子：
15.9
作者：
Tsukaguchi, H;Shayakul, C;Hediger, MA
通讯作者：
Hediger, MA