Confirmation of the OVOL2 Promoter Mutation c.-307T>C in Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy 1.
Confirmation of the OVOL2 Promoter Mutation c.-307T>C in Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy 1.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0169215
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发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Aldave AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chung DD;Frausto RF;Cervantes AE;Gee KM;Zakharevich M;Hanser EM;Stone EM;Heon E;Aldave AJ
旨在确定映射到 PPCD1 基因座的家族和没有 ZEB1 编码区突变的受影响个体中后部多形性角膜营养不良 (PPCD) 的遗传基础。在 PPCD 家族中筛选了 OVOL2 的启动子、5' UTR 和编码区，其中连锁分析确定了 PPCD1 基因座，并在 26 名不携带 ZEB1 突变的 PPCD 先证者中进行筛选。使用 aCGH 对 8 个先证者的 DNA 样本进行 PPCD1 和 PPCD3 区间的拷贝数变异 (CNV) 分析。在人角膜内皮细胞中进行荧光素酶报告基因检测，以确定已识别的潜在致病变异对 OVOL2 启动子活性的影响。第一个 PPCD1 连锁家族中的 OVOL2 突变分析表明 c.-307T>C 变体与受影响的表型分离。在筛选的其他 26 个先证者中，鉴定出 1 个杂合编码区变异和 5 个启动子区杂合变异，但根据等位基因频率，没有一个可能具有致病性。 PPCD1 和 PPCD3 基因座中的阵列 CGH 分别排除了涉及 OVOL2 或 ZEB1 的 CNV 的存在。与野生型序列相比，c.-307T>C 变体在角膜内皮细胞中表现出增强的启动子活性，正如先前在另一种细胞类型中所证明的那样。先前被鉴定为 PPCD1 的原因，本文在建立 PPCD1 基因座的原始家族中鉴定了 OVOL2 启动子变体 c.-307T>C。然而，未能在其他 26 个 PPCD 先证者中鉴定出推测的致病编码或非编码 OVOL2 或 ZEB1 变异，或涉及 PPCD1 和 PPCD3 位点的 CNV，表明其他遗传位点可能参与 PPCD 的发病机制。
To identify the genetic basis of posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) in families mapped to the PPCD1 locus and in affected individuals without ZEB1 coding region mutations. The promoter, 5’ UTR, and coding regions of OVOL2 was screened in the PPCD family in which linkage analysis established the PPCD1 locus and in 26 PPCD probands who did not harbor a ZEB1 mutation. Copy number variation (CNV) analysis in the PPCD1 and PPCD3 intervals was performed on DNA samples from eight probands using aCGH. Luciferase reporter assays were performed in human corneal endothelial cells to determine the impact of the identified potentially pathogenic variants on OVOL2 promoter activity. OVOL2 mutation analysis in the first PPCD1-linked family demonstrated segregation of the c.-307T>C variant with the affected phenotype. In the other 26 probands screened, one heterozygous coding region variant and five promoter region heterozygous variants were identified, though none are likely pathogenic based on allele frequency. Array CGH in the PPCD1 and PPCD3 loci excluded the presence of CNV involving either OVOL2 or ZEB1, respectively. The c.-307T>C variant demonstrated increased promoter activity in corneal endothelial cells when compared to the wild-type sequence as has been demonstrated previously in another cell type. Previously identified as the cause of PPCD1, the OVOL2 promoter variant c.-307T>C was herein identified in the original family that established the PPCD1 locus. However, the failure to identify presumed pathogenic coding or non-coding OVOL2 or ZEB1 variants, or CNV involving the PPCD1 and PPCD3 loci in 26 other PPCD probands suggests that other genetic loci may be involved in the pathogenesis of PPCD.
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作者：
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