Proteomic and functional mapping of cardiac NaV1.5 channel phosphorylation sites.
Proteomic and functional mapping of cardiac NaV1.5 channel phosphorylation sites.
复制标题
DOI：
10.1085/jgp.202012646
复制
发表时间：
2021-02-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Marionneau C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lorenzini M;Burel S;Lesage A;Wagner E;Charrière C;Chevillard PM;Evrard B;Maloney D;Ruff KM;Pappu RV;Wagner S;Nerbonne JM;Silva JR;Townsend RR;Maier LS;Marionneau C
Lorenzini等人描述了小鼠左心室中NaV1.5通道的天然磷酸化位点。通过分析磷酸沉默突变体和磷酸模拟突变体的表达和功能，他们鉴定了调节通道细胞表面表达和门控的磷酸化热点。电压门控Na+（NaV）通道NaV1.5的磷酸化调节心脏兴奋性，然而调节其功能的磷酸化位点和潜在机制在很大程度上仍然未知。使用系统的，定量磷酸蛋白质组学的方法，我们分析了NaV1.5通道复合物纯化的nonfailing和失败的小鼠左心室，我们确定了42磷酸化位点NaV1.5。大多数位点是成簇的，其中三个簇是高度磷酸化的。磷酸沉默和磷酸模拟NaV1.5突变体的分析揭示了三个磷酸化位点在调节NaV1.5通道表达和门控中的作用。磷酸化丝氨酸S664和S667以累积的方式调节通道激活的电压依赖性，而附近的S671，其磷酸化在衰竭心脏中增加，调节细胞表面NaV1.5表达和峰值Na+电流。没有额外的角色可以分配给其他集群的磷酸盐。总之，我们的研究结果表明，心室NaV1.5是高度磷酸化的，磷酸化依赖的调节NaV1.5通道是高度复杂的，位点特异性，和动态的。
Lorenzini et al. describe the native phosphorylation sites of NaV1.5 channels in mouse left ventricles. By analyzing expression and function of phosphosilent and phosphomimetic mutants, they identify phosphorylation hot spots regulating channel cell surface expression and gating. Phosphorylation of the voltage-gated Na+ (NaV) channel NaV1.5 regulates cardiac excitability, yet the phosphorylation sites regulating its function and the underlying mechanisms remain largely unknown. Using a systematic, quantitative phosphoproteomic approach, we analyzed NaV1.5 channel complexes purified from nonfailing and failing mouse left ventricles, and we identified 42 phosphorylation sites on NaV1.5. Most sites are clustered, and three of these clusters are highly phosphorylated. Analyses of phosphosilent and phosphomimetic NaV1.5 mutants revealed the roles of three phosphosites in regulating NaV1.5 channel expression and gating. The phosphorylated serines S664 and S667 regulate the voltage dependence of channel activation in a cumulative manner, whereas the nearby S671, the phosphorylation of which is increased in failing hearts, regulates cell surface NaV1.5 expression and peak Na+ current. No additional roles could be assigned to the other clusters of phosphosites. Taken together, our results demonstrate that ventricular NaV1.5 is highly phosphorylated and that the phosphorylation-dependent regulation of NaV1.5 channels is highly complex, site specific, and dynamic.
登录
查看更多内容
转诊进行 FAMILION 长 QT 综合征基因检测的前 2,500 名连续无关患者的突变谱和患病率。
影响因子：
5.5
作者：
Kapplinger, Jamie D.;Tester, David J.;Salisbury, Benjamin A.;Carr, Janet L.;Harris-Kerr, Carole;Pollevick, Guido D.;Wilde, Arthur A. M.;Ackerman, Michael J.
通讯作者：
Ackerman, Michael J.
影响因子：
37.8
作者：
Koval OM;Snyder JS;Wolf RM;Pavlovicz RE;Glynn P;Curran J;Leymaster ND;Dun W;Wright PJ;Cardona N;Qian L;Mitchell CC;Boyden PA;Binkley PF;Li C;Anderson ME;Mohler PJ;Hund TJ
通讯作者：
Hund TJ
DOI：
10.1161/circep.113.000400
发表时间：
2013-06
期刊：
Circulation. Arrhythmia and electrophysiology
影响因子：
--
作者：
Aiba T;Barth AS;Hesketh GG;Hashambhoy YL;Chakir K;Tunin RS;Greenstein JL;Winslow RL;Kass DA;Tomaselli GF
通讯作者：
Tomaselli GF
影响因子：
4.4
作者：
Erde, Jonathan;Loo, Rachel R. Ogorzalek;Loo, Joseph A.
通讯作者：
Loo, Joseph A.
影响因子：
10.8
作者：
Boehmer, C;Wilhelm, V;Lang, F
通讯作者：
Lang, F