SAMHD1 Promotes DNA End Resection to Facilitate DNA Repair by Homologous Recombination.
SAMHD1 Promotes DNA End Resection to Facilitate DNA Repair by Homologous Recombination.
复制标题
SAMHD1促进DNA终端切除术，以通过同源重组促进DNA修复。
DOI：
10.1016/j.celrep.2017.08.008
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发表时间：
2017-08-22
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Yu DS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Daddacha W;Koyen AE;Bastien AJ;Head PE;Dhere VR;Nabeta GN;Connolly EC;Werner E;Madden MZ;Daly MB;Minten EV;Whelan DR;Schlafstein AJ;Zhang H;Anand R;Doronio C;Withers AE;Shepard C;Sundaram RK;Deng X;Dynan WS;Wang Y;Bindra RS;Cejka P;Rothenberg E;Doetsch PW;Kim B;Yu DS
CtIP/MRN介导的DNA末端切除通过同源重组(HR)启动DNA双链断裂(DSB)修复，以保持基因组的完整性。SAMHD1是一种dNTP三磷酸水解酶，可限制HIV-1感染，突变与艾卡迪-古蒂埃综合征和癌症有关。我们证明SAMHD1在促进DNA末端切除以促进HR修复DSB方面具有dNTPase不依赖的功能。SAMHD1缺乏或VPX介导的降解会导致对DSB诱导剂的超敏反应，SAMHD1被招募到DSB。SAMHD1通过保守的羧基末端结构域与CtIP形成复合物，并将CtIP招募到DSB以促进末端切除和HR。值得注意的是，具有受损的CtIP相互作用而不是dNTPase失活的SAMHD1的癌症相关突变体无法挽救SAMHD1缺失的末端切除损伤。我们的发现定义了SAMHD1在HR介导的DSB修复中的dNTPase独立功能，通过促进CtIP的积累促进DNA末端切除，为SAMHD1如何促进基因组完整性和预防包括癌症在内的疾病提供了洞察。
DNA double-strand break (DSB) repair by homologous recombination (HR) is initiated by CtIP/MRN-mediated DNA end resection to maintain genome integrity. SAMHD1 is a dNTP triphosphohydrolase, which restricts HIV-1 infection, and mutations are associated with Aicardi-Goutières syndrome and cancer. We show that SAMHD1 has a dNTPase-independent function in promoting DNA end resection to facilitate DSB repair by HR. SAMHD1 deficiency or Vpx-mediated degradation causes hypersensitivity to DSB-inducing agents, and SAMHD1 is recruited to DSBs. SAMHD1 complexes with CtIP via a conserved carboxyl-terminal domain and recruits CtIP to DSBs to facilitate end resection and HR. Significantly, a cancer-associated mutant with impaired CtIP interaction but not dNTPase-inactive SAMHD1 fails to rescue the end resection impairment of SAMHD1 depletion. Our findings define a dNTPase-independent function for SAMHD1 in HR-mediated DSB repair by facilitating CtIP accrual to promote DNA end resection, providing insight into how SAMHD1 promotes genome integrity and prevents disease, including cancer.
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通讯作者：
Yu DS