NEDD4L binds the proteasome and promotes autophagy and bortezomib sensitivity in multiple myeloma.
NEDD4L binds the proteasome and promotes autophagy and bortezomib sensitivity in multiple myeloma.
复制标题
NEDD4L 结合蛋白酶体并促进多发性骨髓瘤中的自噬和硼替佐米敏感性
DOI：
10.1038/s41419-022-04629-8
复制
发表时间：
2022-03-02
影响因子：
9
通讯作者：
Cai Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang X;Cao W;Yao S;Chen J;Liu Y;Qu J;Li Y;Han X;He J;Huang H;Zhang E;Cai Z
多发性骨髓瘤（MM）仍然是一种无法治愈的浆细胞癌，其特征是单克隆免疫球蛋白的异常分泌。调节MM细胞药物敏感性的分子机制正在被深入研究。在这里，我们报告了一个意想不到的发现，由神经前体细胞表达的发育下调基因4L（NEDD4L）编码的蛋白质，这是一种HECT E3连接酶，结合19S蛋白酶体，限制其蛋白水解功能并增强自噬。抑制NEDD4L的表达降低了硼替佐米（Bor）的敏感性，在体外和体内，主要是通过自噬抑制介导的低NEDD4L的表达，这是由自噬激活剂拯救。在临床上，NEDD4L的表达升高与Bor应答的可能性显著增加、应答持续时间延长和总体预后改善相关，支持使用NEDD4L作为生物标志物来鉴定最有可能从Bor中获益的患者，以及将NEDD4L的调节作为骨髓瘤治疗的新方法。
Multiple myeloma (MM) remains an incurable plasma cell cancer characterized by abnormal secretion of monoclonal immunoglobulins. The molecular mechanism that regulates the drug sensitivity of MM cells is being intensively studied. Here, we report an unexpected finding that the protein encoded by neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4L (NEDD4L), which is a HECT E3 ligase, binds the 19S proteasome, limiting its proteolytic function and enhancing autophagy. Suppression of NEDD4L expression reduced bortezomib (Bor) sensitivity in vitro and in vivo, mainly through autophagy inhibition mediated by low NEDD4L expression, which was rescued by an autophagy activator. Clinically, elevated expression of NEDD4L is associated with a considerably increased probability of responding to Bor, a prolonged response duration, and improved overall prognosis, supporting both the use of NEDD4L as a biomarker to identify patients most likely to benefit from Bor and the regulation of NEDD4L as a new approach in myeloma therapy.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.8
作者：
Harvey, KF;Harvey, NL;Kumar, S
通讯作者：
Kumar, S
影响因子：
9.7
作者：
Jarauta, Vidal;Jaime, Paula;Naval, Javier
通讯作者：
Naval, Javier
影响因子：
4.8
作者：
Konstas, AA;Shearwin-Whyatt, LM;Kumar, S
通讯作者：
Kumar, S
影响因子：
--
作者：
Garrone NF;Blazer-Yost BL;Weiss RB;Lalouel JM;Rohrwasser A
通讯作者：
Rohrwasser A
Nedd4L的下调与恶性胶质瘤的侵袭性进展和较差的预后相关
影响因子：
2.4
作者：
He, Shiming;Deng, Jianping;Tu, Yanyang
通讯作者：
Tu, Yanyang