Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential.
Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential.
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DOI：
10.1038/s41591-018-0128-1
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发表时间：
2018-09
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Hazen SL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Roberts AB;Gu X;Buffa JA;Hurd AG;Wang Z;Zhu W;Gupta N;Skye SM;Cody DB;Levison BS;Barrington WT;Russell MW;Reed JM;Duzan A;Lang JM;Fu X;Li L;Myers AJ;Rachakonda S;DiDonato JA;Brown JM;Gogonea V;Lusis AJ;Garcia-Garcia JC;Hazen SL
三甲基胺-N-氧化物（TMAO）是一种微生物菌群依赖性代谢物，来源于西方饮食中丰富的含三甲基胺（TMA）的营养物质，可增强动物模型中的血小板反应性和体内血栓形成潜力，并在临床研究中预测动脉粥样硬化血栓形成事件的风险。在这里，利用一种基于机制的抑制剂方法，靶向一种主要的微生物TMA生成酶（CutC/D），我们开发了有效的，时间依赖性和不可逆的抑制剂，不影响细胞活力。在动物模型中，单次口服剂量的CutC/D抑制剂可显著降低血浆TMAO水平长达3天，并挽救了饮食诱导的血小板反应性增强和血栓形成，而没有观察到的毒性或出血风险增加。这种抑制剂选择性地在肠道微生物中积累到毫摩尔水平，比治疗效果所需的浓度高出一百万倍。这些研究表明，基于机制的肠道微生物TMA/TMAO生产抑制降低了血栓形成的可能性，这是心脏病的一种严重不良并发症。它们还为选择性非致死靶向与宿主疾病相关的肠道微生物酶提供了一种可推广的方法，同时限制了抑制剂在宿主中的全身暴露。
Trimethylamine-N-oxide (TMAO), a microbiota-dependent metabolite derived from trimethylamine (TMA)-containing nutrients that are abundant in a Western diet, enhances both platelet responsiveness and in vivo thrombosis potential in animal models and predicts incident atherothrombotic event risks in clinical studies. Here, utilizing a mechanism-based inhibitor approach targeting a major microbial TMA-generating enzyme (CutC/D), we developed potent, time-dependent and irreversible inhibitors that do not affect commensal viability. In animal models, a single oral dose of a CutC/D inhibitor significantly reduced plasma TMAO levels for up to 3 days and rescued diet-induced enhanced platelet responsiveness and thrombus formation, without observable toxicity or increased bleeding risk. The inhibitor selectively accumulated within intestinal microbes to millimolar levels, a concentration over a million-fold higher than needed for a therapeutic effect. These studies reveal that mechanism-based inhibition of gut microbial TMA/TMAO production reduces thrombosis potential, a critical adverse complication in heart disease. They also offer a generalizable approach for the selective non-lethal targeting of gut microbial enzymes linked to host disease, while limiting systemic exposure of the inhibitor in the host.
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影响因子：
64.5
作者：
Fischbach MA;Segre JA
通讯作者：
Segre JA
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作者：
Bodea S;Funk MA;Balskus EP;Drennan CL
通讯作者：
Drennan CL
影响因子：
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作者：
Li T;Chen Y;Gua C;Li X
通讯作者：
Li X
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1.6
作者：
Bobadilla, Rodel V.
通讯作者：
Bobadilla, Rodel V.
DOI：
10.1073/pnas.1215689109
发表时间：
2012-12-26
影响因子：
11.1
作者：
Craciun, Smaranda;Balskus, Emily P.
通讯作者：
Balskus, Emily P.