Looking back to the future: predicting in vivo efficacy of small molecules versus Mycobacterium tuberculosis.
Looking back to the future: predicting in vivo efficacy of small molecules versus Mycobacterium tuberculosis.
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DOI：
10.1021/ci500077v
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发表时间：
2014-04-28
影响因子：
5.6
通讯作者：
Freundlich JS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ekins S;Pottorf R;Reynolds RC;Williams AJ;Clark AM;Freundlich JS
在疾病的动物模型中选择疾病的体外先导物并将其转化为具有体内活性的分子是一项挑战，需要相当多的时间和金钱。例如，近年来已经看到数百万种化合物的全细胞表型筛选，产生超过1500种结核分枝杆菌（Mtb）抑制剂。这些必须优先用于Mtb感染的小鼠体内试验，这是一种用于选择化合物进行进一步试验的经验证模型。我们展示了使用机器学习分类模型（贝叶斯，支持向量机和递归分区）从体内活性和非活性化合物中学习，该模型由773种化合物组成。贝叶斯模型预测了11种额外体内活性物质中的8种，这些活性物质未作为外部测试集包括在模型中。因此，对70年结核病数据的处理可以提供统计学上稳健的计算模型，以将资源集中在体内活性小分子抗结核药物上。这突出了在其他疾病的其他地方进行体内测试的成本效益预测。
Selecting and translating in vitro leads for a disease into molecules with in vivo activity in an animal model of the disease is a challenge that takes considerable time and money. As an example, recent years have seen whole-cell phenotypic screens of millions of compounds yielding over 1500 inhibitors of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). These must be prioritized for testing in the mouse in vivo assay for Mtb infection, a validated model utilized to select compounds for further testing. We demonstrate learning from in vivo active and inactive compounds using machine learning classification models (Bayesian, support vector machines, and recursive partitioning) consisting of 773 compounds. The Bayesian model predicted 8 out of 11 additional in vivo actives not included in the model as an external test set. Curation of 70 years of Mtb data can therefore provide statistically robust computational models to focus resources on in vivo active small molecule antituberculars. This highlights a cost-effective predictor for in vivo testing elsewhere in other diseases.
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