Cdk12 maintains the integrity of adult axons by suppressing actin remodeling.
Cdk12 maintains the integrity of adult axons by suppressing actin remodeling.
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DOI：
10.1038/s41420-023-01642-4
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发表时间：
2023-09-20
影响因子：
7
通讯作者：
Smith, G. A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Townsend, L. N.;Clarke, H.;Maddison, D.;Jones, K. M.;Amadio, L.;Jefferson, A.;Chughtai, U.;Bis, D. M.;Zuechner, S.;Allen, N. D.;van Naters, W. van der Goes;Peters, O. M.;Smith, G. A.
在成人神经系统中广泛表达的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的作用尚不清楚。cdk 12在终末分化的神经元中富集，其中其在细胞周期进展中的锥形作用是多余的。我们发现，在成年神经元Cdk 12行为的肌动蛋白形成，线粒体动力学和神经元生理的负调节。Cdk 12通过利用氨基酸高半胱氨酸的1-碳叶酸途径中的稳态酶的转录来维持细胞体近端位点的轴突大小。Cdk 12的缺失导致同型半胱氨酸升高，进而导致不受控制的F-肌动蛋白形成和轴突肿胀。肌动蛋白重塑进一步诱导线粒体的Drp 1依赖性分裂和轴突-索马过滤屏障的破坏，从而允许索马限制性货物进入轴突。我们证明Cdk 12也是神经元长期存活的必需基因，该基因的缺失会导致年龄依赖性神经退行性变。高同型半胱氨酸血症，肌动蛋白的变化，和线粒体碎片与几个神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病，我们提供了一个候选分子途径，将这些病理事件联系在一起。
The role of cyclin-dependent kinases (CDKs) that are ubiquitously expressed in the adult nervous system remains unclear. Cdk12 is enriched in terminally differentiated neurons where its conical role in the cell cycle progression is redundant. We find that in adult neurons Cdk12 acts a negative regulator of actin formation, mitochondrial dynamics and neuronal physiology. Cdk12 maintains the size of the axon at sites proximal to the cell body through the transcription of homeostatic enzymes in the 1-carbon by folate pathway which utilize the amino acid homocysteine. Loss of Cdk12 leads to elevated homocysteine and in turn leads to uncontrolled F-actin formation and axonal swelling. Actin remodeling further induces Drp1-dependent fission of mitochondria and the breakdown of axon-soma filtration barrier allowing soma restricted cargos to enter the axon. We demonstrate that Cdk12 is also an essential gene for long-term neuronal survival and loss of this gene causes age-dependent neurodegeneration. Hyperhomocysteinemia, actin changes, and mitochondrial fragmentation are associated with several neurodegenerative conditions such as Alzheimer’s disease and we provide a candidate molecular pathway to link together such pathological events.
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DOI：
10.1083/jcb.201007113
发表时间：
2011-03-07
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Vacher H;Yang JW;Cerda O;Autillo-Touati A;Dargent B;Trimmer JS
通讯作者：
Trimmer JS
影响因子：
9.2
作者：
De Vos, KJ;Allan, VJ;Sheetz, MP
通讯作者：
Sheetz, MP
阿尔茨海默氏病的锥体细胞轴突初始段。
影响因子：
4.6
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.5
作者：
Illescas M;Peñas A;Arenas J;Martín MA;Ugalde C
通讯作者：
Ugalde C
影响因子：
16.2
作者：
HARDIE, RC;MINKE, B
通讯作者：
MINKE, B