The spatial distribution of GPCR and Gβγ activity across a cell dictates PIP3 dynamics.
The spatial distribution of GPCR and Gβγ activity across a cell dictates PIP3 dynamics.
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DOI：
10.1038/s41598-023-29639-0
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发表时间：
2023-02-16
影响因子：
4.6
通讯作者：
Karunarathne, Ajith
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wijayaratna, Dhanushan;Ratnayake, Kasun;Ubeysinghe, Sithurandi;Kankanamge, Dinesh;Tennakoon, Mithila;Karunarathne, Ajith
磷脂酰肌醇（3，4，5）三磷酸（PIP 3）是一种质膜结合的信号磷脂，参与许多细胞信号传导途径，控制关键的细胞过程和行为，包括细胞骨架重塑、代谢、趋化性和凋亡。因此，有缺陷的PIP 3信号转导涉及各种疾病，包括癌症、糖尿病、肥胖和心血管疾病。在被G蛋白偶联受体（GPCR）或受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，磷酸肌醇-3-激酶（PI 3 K）磷酸化磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸（PIP 2），产生PIP 3。虽然机制尚不清楚，但GPCR激活后产生的PIP 3在几分钟内衰减，表明时间调节紧密。我们的数据表明，当GPCR被激活时，G蛋白的亚细胞再分布控制了PIP 3的衰减，而局部GPCR激活诱导了持续的亚细胞PIP 3。有趣的是，观察到的PIP 3衰减是Gγ亚型依赖性的。考虑到不同的细胞-组织特异性Gγ表达谱，我们的研究结果不仅证明了GPCR诱导的PIP 3反应是如何根据细胞内GPCR活性梯度进行调节的，而且还显示了细胞如何对外部刺激的空间和时间变异性做出反应。
Phosphatidylinositol (3,4,5) trisphosphate (PIP3) is a plasma membrane-bound signaling phospholipid involved in many cellular signaling pathways that control crucial cellular processes and behaviors, including cytoskeleton remodeling, metabolism, chemotaxis, and apoptosis. Therefore, defective PIP3 signaling is implicated in various diseases, including cancer, diabetes, obesity, and cardiovascular diseases. Upon activation by G protein-coupled receptors (GPCRs) or receptor tyrosine kinases (RTKs), phosphoinositide-3-kinases (PI3Ks) phosphorylate phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate (PIP2), generating PIP3. Though the mechanisms are unclear, PIP3 produced upon GPCR activation attenuates within minutes, indicating a tight temporal regulation. Our data show that subcellular redistributions of G proteins govern this PIP3 attenuation when GPCRs are activated globally, while localized GPCR activation induces sustained subcellular PIP3. Interestingly the observed PIP3 attenuation was Gγ subtype-dependent. Considering distinct cell-tissue-specific Gγ expression profiles, our findings not only demonstrate how the GPCR-induced PIP3 response is regulated depending on the GPCR activity gradient across a cell, but also show how diversely cells respond to spatial and temporal variability of external stimuli.
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影响因子：
48
作者：
Kennedy, Matthew J.;Hughes, Robert M.;Peteya, Leslie A.;Schwartz, Joel W.;Ehlers, Michael D.;Tucker, Chandra L.
通讯作者：
Tucker, Chandra L.
影响因子：
4.7
作者：
Carnero A;Paramio JM
通讯作者：
Paramio JM
影响因子：
7.3
作者：
Black JB;Premont RT;Daaka Y
通讯作者：
Daaka Y
影响因子：
--
作者：
Bononi A;Agnoletto C;De Marchi E;Marchi S;Patergnani S;Bonora M;Giorgi C;Missiroli S;Poletti F;Rimessi A;Pinton P
通讯作者：
Pinton P
DOI：
10.1038/nrd.2017.178
发表时间：
2017-12
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Hauser AS;Attwood MM;Rask-Andersen M;Schiöth HB;Gloriam DE
通讯作者：
Gloriam DE