Flow-induced protein kinase A-CREB pathway acts via BMP signaling to promote HSC emergence.
Flow-induced protein kinase A-CREB pathway acts via BMP signaling to promote HSC emergence.
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DOI：
10.1084/jem.20141514
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发表时间：
2015-05-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Daley GQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim PG;Nakano H;Das PP;Chen MJ;Rowe RG;Chou SS;Ross SJ;Sakamoto KM;Zon LI;Schlaeger TM;Orkin SH;Nakano A;Daley GQ
金等人。确定了一种新的剪切应力诱导途径，涉及蛋白激酶 A、CREB 和骨形态发生蛋白，可调节胚胎主动脉中造血干细胞的生成。流体剪切应力促进发育中的小鼠胚胎的主动脉-性腺-中肾（AGM）中造血干细胞（HSC）的出现。我们确定 AGM 富含蛋白激酶 A (PKA)-cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 靶标的表达，这是一种由流体剪切应力激活的途径。通过染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 数据分析 CREB 基因组占用情况，我们确定骨形态发生蛋白 (BMP) 途径是 CREB 的潜在调节因子。通过对来自妊娠中期胚胎的分离的 AGM VE-钙粘蛋白+细胞中的 PKA-CREB 和 BMP 途径进行化学调节，我们证明 PKA-CREB 调节造血祖细胞的造血植入和克隆形成，并且依赖于通过 I 型 BMP 受体分泌的 BMP 配体。最后，我们使用 Ncx1 缺失胚胎观察到该信号轴的钝化，该胚胎缺乏心跳和血管内血流。总的来说，我们在剪切应力下游发现了一条新的 PKA-CREB-BMP 信号通路，该通路通过内皮细胞向造血细胞的转变调节 AGM 中 HSC 的出现。
Kim et al. identify a novel shear stress–induced pathway involving protein kinase A, CREB, and bone morphogenetic protein that regulates hematopoietic stem cell generation in the embryonic aorta. Fluid shear stress promotes the emergence of hematopoietic stem cells (HSCs) in the aorta–gonad–mesonephros (AGM) of the developing mouse embryo. We determined that the AGM is enriched for expression of targets of protein kinase A (PKA)–cAMP response element-binding protein (CREB), a pathway activated by fluid shear stress. By analyzing CREB genomic occupancy from chromatin-immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) data, we identified the bone morphogenetic protein (BMP) pathway as a potential regulator of CREB. By chemical modulation of the PKA–CREB and BMP pathways in isolated AGM VE-cadherin+ cells from mid-gestation embryos, we demonstrate that PKA–CREB regulates hematopoietic engraftment and clonogenicity of hematopoietic progenitors, and is dependent on secreted BMP ligands through the type I BMP receptor. Finally, we observed blunting of this signaling axis using Ncx1-null embryos, which lack a heartbeat and intravascular flow. Collectively, we have identified a novel PKA–CREB–BMP signaling pathway downstream of shear stress that regulates HSC emergence in the AGM via the endothelial-to-hematopoietic transition.
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