Hydroxyurea induces hydroxyl radical-mediated cell death in Escherichia coli.
Hydroxyurea induces hydroxyl radical-mediated cell death in Escherichia coli.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.11.024
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发表时间：
2009-12-11
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Walker GC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davies BW;Kohanski MA;Simmons LA;Winkler JA;Collins JJ;Walker GC
羟基脲（HU）特异性抑制I类核糖核苷酸还原酶（RNR），消耗dNTP池并导致复制叉停滞。虽然HU对RNR的抑制作用已经被认识了几十年，但它导致细胞死亡的机制仍然未知。为了研究HU诱导细胞死亡的机制，我们使用系统水平的方法来确定大肠杆菌的基因组和生理反应。coli对HU处理的影响。我们的研究结果提出了一个模型，通过该模型HU治疗快速诱导一组保护性反应，以管理大多数细胞群体中的基因组不稳定性。持续的HU应激激活铁摄取以及毒素MazF和RelE，其活性导致不完全翻译的蛋白质的合成和包膜应激反应系统的刺激。这些效应改变了细胞在电子传递链中的两个末端细胞色素氧化酶之一的性质，导致超氧化物的产生增加。呼吸链产生的超氧化物的增加以及铁吸收的增加促进了羟基自由基的形成，从而导致HU诱导的细胞死亡。这项工作大大扩展了我们对HU介导的细胞死亡的理解，并更广泛地表明了复制叉停滞导致细胞死亡的途径。
Hydroxyurea (HU) specifically inhibits class I ribonucleotide reductase (RNR), depleting dNTP pools and leading to replication fork arrest. While HU inhibition of RNR has been recognized for decades, the mechanism by which it leads to cell death remains unknown. To investigate the mechanism of HU-induced cell death we used a systems-level approach to determine the genomic and physiological responses of E. coli to HU treatment. Our results suggest a model by which HU treatment rapidly induces a set of protective responses to manage genomic instability in the majority of the cell population. Continued HU stress activates iron uptake as well as the toxins MazF and RelE whose activity causes the synthesis of incompletely translated proteins and stimulation of the envelope stress response system. These effects alter the properties of one of the cell’s two terminal cytochrome oxidases in the electron transport chain, causing an increase in the production of superoxide. The increased superoxide production from the respiratory chain together with the increased iron uptake fuels the formation of hydroxyl radicals that contribute to HU-induced cell death. This work significantly expands our understanding of HU-mediated cell death and more broadly suggests a pathway whereby replication fork arrest leads to cell death.
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