Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening.
Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening.
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端粒8-氧代鸟嘌呤在没有端粒缩短的情况下驱动快速早衰。
DOI：
10.1038/s41594-022-00790-y
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发表时间：
2022-07
影响因子：
16.8
通讯作者：
Opresko, Patricia L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barnes, Ryan P.;de Rosa, Mariarosaria;Thosar, Sanjana A.;Detwiler, Ariana C.;Roginskaya, Vera;Van Houten, Bennett;Bruchez, Marcel P.;Stewart-Ornstein, Jacob;Opresko, Patricia L.
氧化应激是细胞衰老的主要原因，并导致许多人类疾病的病因。端粒DNA的氧化损伤被认为可通过加速端粒缩短而导致早衰。在此，我们使用一种精确的化学遗传学工具直接对该模型进行了测试，该工具仅在人成纤维细胞和上皮细胞的端粒处产生常见损伤8 - 氧代鸟嘌呤（8oxoG）。端粒8oxoG的单次诱导足以触发p53依赖性衰老的多个特征。端粒8oxoG激活ATM和ATR信号通路，并在复制细胞（而非静止细胞）中富集端粒功能障碍的标志物。急性8oxoG产生不会缩短端粒，而是在端粒处产生脆弱位点和有丝分裂DNA合成，这表明复制受损。根据我们的研究结果，我们提出氧化应激通过产生氧化碱基损伤来促进快速衰老，这些损伤在没有端粒缩短和 shelterin丢失的情况下驱动依赖复制的端粒脆弱性和功能障碍。
这项研究揭示了一种将氧化应激与端粒驱动的衰老联系起来的新机制。端粒处的一种常见氧化损伤通过诱导端粒脆弱性而非端粒缩短导致细胞快速早衰。
Oxidative stress is a primary cause of cellular senescence and contributes to the etiology of numerous human diseases. Oxidative damage to telomeric DNA has been proposed to cause premature senescence by accelerating telomere shortening. Here, we tested this model directly using a precision chemoptogenetic tool to produce the common lesion 8-oxo-guanine (8oxoG) exclusively at telomeres in human fibroblasts and epithelial cells. A single induction of telomeric 8oxoG is sufficient to trigger multiple hallmarks of p53-dependent senescence. Telomeric 8oxoG activates ATM and ATR signaling, and enriches for markers of telomere dysfunction in replicating, but not quiescent cells. Acute 8oxoG production fails to shorten telomeres, but rather generates fragile sites and mitotic DNA synthesis at telomeres, indicative of impaired replication. Based on our results, we propose that oxidative stress promotes rapid senescence by producing oxidative base lesions that drive replication-dependent telomere fragility and dysfunction in the absence of shortening and shelterin loss. This study uncovers a new mechanism linking oxidative stress to telomere-driven senescence. A common oxidative lesion at telomeres causes rapid premature cellular aging by inducing telomere fragility, rather than telomere shortening.
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