SRSF10-mediated IL1RAP alternative splicing regulates cervical cancer oncogenesis via mIL1RAP-NF-κB-CD47 axis.
SRSF10-mediated IL1RAP alternative splicing regulates cervical cancer oncogenesis via mIL1RAP-NF-κB-CD47 axis.
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SRSF10介导的IL1RAP选择性剪接通过mIL1RAP-NF-kappa B-CD47轴调节宫颈癌肿瘤发生
DOI：
10.1038/s41388-017-0119-6
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发表时间：
2018-05
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Teng Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu F;Dai M;Xu Q;Zhu X;Zhou Y;Jiang S;Wang Y;Ai Z;Ma L;Zhang Y;Hu L;Yang Q;Li J;Zhao S;Zhang Z;Teng Y
高危型人乳头瘤病毒癌蛋白E6和E7是宫颈癌的主要致病因子，但不足以导致宫颈癌的恶性转化。主要归因于异常剪接因子水平和活性的异常调节的可变剪接导致大多数癌症特征。然而，E6和E7调节剪接因子的表达吗？选择性剪接是否充当E6 E7的“帮凶”促进宫颈癌进展？在这里，我们发现，剪接因子SRSF 10，促进宫颈肿瘤的发生，上调E6 E7通过E2 F1转录激活。SRSF 10调节白细胞介素-1受体辅助蛋白外显子13的交替终止子以增加膜形式白细胞介素-1受体辅助蛋白的产生。SRSF 10介导的mIL 1 RAP上调“不要吃我”信号CD 47的表达，通过促进核因子-κB活化来抑制巨噬细胞吞噬作用，这在炎症、免疫和肿瘤发生过程中是关键的。总而言之，这些数据揭示了HPV感染、选择性剪接和肿瘤免疫逃避之间的密切关系，也表明SRSF 10-mIL 1 RAP-CD 47轴可能是治疗宫颈癌的一个有吸引力的治疗靶点。
High-risk human papillomavirus oncoproteins E6 and E7 are the major etiological factors of cervical cancer but are insufficient for malignant transformation of cervical cancer. Dysregulated alternative splicing, mainly ascribed to aberrant splicing factor levels and activities, contributes to most cancer hallmarks. However, do E6 and E7 regulate the expression of splicing factors? Does alternative splicing acts as an “accomplice” of E6E7 to promote cervical cancer progression? Here, we identified that the splicing factor SRSF10, which promotes tumorigenesis of cervix, was upregulated by E6E7 via E2F1 transcriptional activation. SRSF10 modulates the alternate terminator of interleukin-1 receptor accessory protein exon 13 to increase production of the membrane form of interleukin-1 receptor accessory protein. SRSF10-mediated mIL1RAP upregulates the expression of the “don’t eat me” signal CD47 to inhibit macrophage phagocytosis by promoting nuclear factor-κB activation, which is pivotal in inflammatory, immune, and tumorigenesis processes. Altogether, these data reveal a close relationship among HPV infection, alternative splicing and tumor immune evasion, and also suggests that the SRSF10-mIL1RAP-CD47 axis could be an attractive therapeutic target for the treatment of cervical cancer.
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--
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Yao Z
DOI：
10.1073/pnas.1422749112
发表时间：
2015-08-25
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