Transient regulatory T cell ablation deters oncogene-driven breast cancer and enhances radiotherapy.
Transient regulatory T cell ablation deters oncogene-driven breast cancer and enhances radiotherapy.
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DOI：
10.1084/jem.20130762
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发表时间：
2013-10-21
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Rudensky AY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bos PD;Plitas G;Rudra D;Lee SY;Rudensky AY
在乳腺癌发生的小鼠模型中，调节性 T 细胞的瞬时消融可以抑制原发肿瘤和肺转移瘤的生长，并增强放疗的治疗效果，但不能增强免疫检查点阻断的效果。合理的组合治疗策略已被证明有益于癌症的治疗。最近在高免疫原性肿瘤中检查点阻断的成功重新引起了人们对免疫疗法的兴趣。调节性 T (T reg) 细胞密集存在于实体瘤中，可能通过抑制抗肿瘤免疫反应来促进进展。我们在 Foxp3DTR 敲入小鼠中使用原位多瘤中 T 抗原驱动模型研究了 T reg 细胞在小鼠乳腺癌发生中的作用。 T reg 细胞消融显着阻止了原发性和转移性肿瘤的进展。重要的是，晚期自发性肿瘤中 T reg 细胞的短期消融会导致肿瘤细胞广泛凋亡。这种抗肿瘤活性依赖于 IFN-γ 和 CD4+ T 细胞，但不依赖于 NK 或 CD8+ T 细胞。 T reg 细胞消融与 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 阻断相结合不会影响肿瘤生长或改善单独 T reg 细胞消融所达到的治疗效果。然而，T reg 细胞靶向与肿瘤放疗联合显着降低了肿瘤负荷并提高了总体生存率。总之，我们的结果证明了 T reg 细胞在肿瘤发生的本地模型中的主要促肿瘤作用，并且揭示了将瞬时 T reg 细胞消融与放射疗法相结合用于治疗免疫原性差的侵袭性恶性肿瘤的潜在治疗价值。
Transient ablation of regulatory T cells in a murine model of breast carcinogenesis inhibits primary tumor and lung metastatic growth and enhances the therapeutic effect of radiotherapy, but not immune checkpoint blockade. Rational combinatorial therapeutic strategies have proven beneficial for the management of cancer. Recent success of checkpoint blockade in highly immunogenic tumors has renewed interest in immunotherapy. Regulatory T (T reg) cells densely populate solid tumors, which may promote progression through suppressing anti-tumor immune responses. We investigated the role of T reg cells in murine mammary carcinogenesis using an orthotopic, polyoma middle-T antigen-driven model in Foxp3DTR knockin mice. T reg cell ablation resulted in significant determent of primary and metastatic tumor progression. Importantly, short-term ablation of T reg cells in advanced spontaneous tumors led to extensive apoptotic tumor cell death. This anti-tumor activity was dependent on IFN-γ and CD4+ T cells but not on NK or CD8+ T cells. Combination of T reg cell ablation with CTLA-4 or PD-1/PD-L1 blockade did not affect tumor growth or improve the therapeutic effect attained by T reg cell ablation alone. However, T reg cell targeting jointly with tumor irradiation significantly reduced tumor burden and improved overall survival. Together, our results demonstrate a major tumor-promoting role of T reg cells in an autochthonous model of tumorigenesis, and they reveal the potential therapeutic value of combining transient T reg cell ablation with radiotherapy for the management of poorly immunogenic, aggressive malignancies.
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DOI：
10.1056/nejmoa1003466
发表时间：
2010-08-19
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Hodi FS;O'Day SJ;McDermott DF;Weber RW;Sosman JA;Haanen JB;Gonzalez R;Robert C;Schadendorf D;Hassel JC;Akerley W;van den Eertwegh AJ;Lutzky J;Lorigan P;Vaubel JM;Linette GP;Hogg D;Ottensmeier CH;Lebbé C;Peschel C;Quirt I;Clark JI;Wolchok JD;Weber JS;Tian J;Yellin MJ;Nichol GM;Hoos A;Urba WJ
通讯作者：
Urba WJ
T细胞共刺激和共抑制的分子机制。
DOI：
10.1038/nri3405
发表时间：
2013-04
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1084/jem.20122462
发表时间：
2013-06-03
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Gasteiger G;Hemmers S;Firth MA;Le Floc'h A;Huse M;Sun JC;Rudensky AY
通讯作者：
Rudensky AY
DOI：
10.1038/nrc3239
发表时间：
2012-03-22
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
Pardoll DM
通讯作者：
Pardoll DM
DOI：
10.1056/nejmoa1200694
发表时间：
2012-06-28
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Brahmer JR;Tykodi SS;Chow LQ;Hwu WJ;Topalian SL;Hwu P;Drake CG;Camacho LH;Kauh J;Odunsi K;Pitot HC;Hamid O;Bhatia S;Martins R;Eaton K;Chen S;Salay TM;Alaparthy S;Grosso JF;Korman AJ;Parker SM;Agrawal S;Goldberg SM;Pardoll DM;Gupta A;Wigginton JM
通讯作者：
Wigginton JM