Broader phenotypic traits and widespread brain hypometabolism in spinocerebellar ataxia 27.
Broader phenotypic traits and widespread brain hypometabolism in spinocerebellar ataxia 27.
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DOI：
10.1111/joim.13052
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发表时间：
2020-07
影响因子：
11.1
通讯作者：
Svenningsson, P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Paucar, M.;Lundin, J.;Alshammari, T.;Bergendal, A.;Lindefeldt, M.;Alshammari, M.;Solders, G.;Di Re, J.;Savitcheva, I.;Granberg, T.;Laezza, F.;Iwarsson, E.;Svenningsson, P.
关键词：
Paucar M、Lundin J、Alshammari T、Bergendal Å、Lindefeldt M、Alshammari M、Solders G、Di Re J、Savitcheva I、Granberg T、Laezza F、Iwarsson E、Svenningsson P（卡罗林斯卡学院；卡罗林斯卡大学医院；阿斯特丽德·林格伦医院，斯德哥尔摩，瑞典；德克萨斯大学医学分院，加尔维斯顿，德克萨斯州，美国；沙特国王大学，沙特阿拉伯利雅得）。脊髓小脑共济失调 27 具有更广泛的表型特征和广泛的脑代谢低下。本研究的目的是确定一个瑞典家庭的特征，其成员患有脊髓小脑共济失调 27 (SCA27)，这是一种由成纤维细胞生长因子 14 (FGF14) 突变引起的罕见常染色体显性疾病。尽管结构神经影像学正常，但精神表现和智力障碍是 SCA27 表型的一部分，因此需要功能性神经影像学检查。在这里，我们使用临床评估、结构和功能神经影像学来描述这些新 SCA27 患者的特征。由于一名患者患有精神障碍，因此在 fgf14−/− 小鼠中进行了一项与 GABA 能神经传递相关的精神分裂症标志物的探索性研究，fgf14−/− 小鼠是一种复制 SCA27 运动和学习缺陷的临床前模型。进行了全面的表征，包括临床评估、认知测试、结构神经影像研究、18F-氟脱氧葡萄糖 PET ([18F] FDG PET) 脑代谢和遗传分析。通过免疫组织化学研究了 fgf14−/− 小鼠的大脑。 9 名患者患有共济失调，所有受影响的患者都存在染色体 13q33.1 的间质性缺失，涵盖整个 FGF14 和整合素亚基 β 样 1 (ITGBL1) 基因。确定了 SCA27 的新特征：先天性发病、精神病、注意力缺陷多动障碍以及影响所有患者内侧前额皮质 (mPFC) 的广泛代谢减退。在患有精神病的 SCA27 患者中，PFC 的代谢减退更为明显。在 fgf14−/− 小鼠的 mPFC 中发现 VGAT 表达减少。这是迄今为止确定的第二大 SCA27 家族。我们为 SCA27 中的重要精神成分提供了新的临床和临床前证据，强化了 FGF14 作为精神疾病重要调节剂的假设。
Paucar M, Lundin J, Alshammari T, Bergendal Å, Lindefeldt M, Alshammari M, Solders G, Di Re J, Savitcheva I, Granberg T, Laezza F, Iwarsson E, Svenningsson P (Karolinska Institutet; Karolinska University Hospital; Astrid Lindgren’s Hospital, Stockholm, Sweden; The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA; King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia). Broader phenotypic traits and widespread brain hypometabolism in spinocerebellar ataxia 27. The goal of this study was to characterize a Swedish family with members affected by spinocerebellar ataxia 27 (SCA27), a rare autosomal dominant disease caused by mutations in fibroblast growth factor 14 (FGF14). Despite normal structural neuroimaging, psychiatric manifestations and intellectual disability are part of the SCA27 phenotype raising the need for functional neuroimaging. Here, we used clinical assessments, structural and functional neuroimaging to characterize these new SCA27 patients. Since one patient presents with a psychotic disorder, an exploratory study of markers of schizophrenia associated with GABAergic neurotransmission was performed in fgf14−/− mice, a preclinical model that replicates motor and learning deficits of SCA27. A comprehensive characterization that included clinical assessments, cognitive tests, structural neuroimaging studies, brain metabolism with 18F-fluorodeoxyglucose PET ([18F] FDG PET) and genetic analyses was performed. Brains of fgf14−/− mice were studied with immunohistochemistry. Nine patients had ataxia, and all affected patients harboured an interstitial deletion of chromosome 13q33.1 encompassing the entire FGF14 and integrin subunit beta like 1 (ITGBL1) genes. New features for SCA27 were identified: congenital onset, psychosis, attention deficit hyperactivity disorder and widespread hypometabolism that affected the medial prefrontal cortex (mPFC) in all patients. Hypometabolism in the PFC was far more pronounced in a SCA27 patient with psychosis. Reduced expression of VGAT was found in the mPFC of fgf14−/− mice. This is the second largest SCA27 family identified to date. We provide new clinical and preclinical evidence for a significant psychiatric component in SCA27, strengthening the hypothesis of FGF14 as an important modulator of psychiatric disease.
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