Barth syndrome mutations that cause tafazzin complex lability.
Barth syndrome mutations that cause tafazzin complex lability.
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DOI：
10.1083/jcb.201008177
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发表时间：
2011-02-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Koehler CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Claypool SM;Whited K;Srijumnong S;Han X;Koehler CM
含有tafazzin的复合物，其重塑新合成的心磷脂，被与Barth综合征相关的突变破坏稳定。线粒体功能缺陷导致许多人类疾病。X连锁疾病Barth综合征（BTHS）是由tafazzin基因TAZ 1突变引起的。其产物Taz 1 p参与心磷脂的代谢，心磷脂是线粒体的标志性磷脂。本文建立了一个酵母BTHS突变体tafazzin面板，测试的21个BTHS错义突变中有18个不能在功能上替代内源性tafazzin。四个BTHS突变体tafazzins在低水平表达的膜间空间AAA（i-AAA）蛋白酶降解，表明错误折叠的突变多肽。奇怪的是，这些突变的tafazzin中的每一个都组装成正常的蛋白质复合物。此外，在不存在i-AAA蛋白酶的情况下，BTHS突变体中的两个的表达和组装的增加改善了它们的功能。然而，BTHS突变体复合物是极其不稳定的，并且当在不存在i-AAA蛋白酶的情况下分解时作为不溶性聚集体积累。因此，这些BTHS突变体的功能丧失是由于突变塔法津复合物固有的不稳定性造成的。
Complexes containing tafazzin, which remodels newly synthesized cardiolipin, are destabilized by mutations associated with Barth syndrome. Deficits in mitochondrial function result in many human diseases. The X-linked disease Barth syndrome (BTHS) is caused by mutations in the tafazzin gene TAZ1. Its product, Taz1p, participates in the metabolism of cardiolipin, the signature phospholipid of mitochondria. In this paper, a yeast BTHS mutant tafazzin panel is established, and 18 of the 21 tested BTHS missense mutations cannot functionally replace endogenous tafazzin. Four BTHS mutant tafazzins expressed at low levels are degraded by the intermembrane space AAA (i-AAA) protease, suggesting misfolding of the mutant polypeptides. Paradoxically, each of these mutant tafazzins assembles in normal protein complexes. Furthermore, in the absence of the i-AAA protease, increased expression and assembly of two of the BTHS mutants improve their function. However, the BTHS mutant complexes are extremely unstable and accumulate as insoluble aggregates when disassembled in the absence of the i-AAA protease. Thus, the loss of function for these BTHS mutants results from the inherent instability of the mutant tafazzin complexes.
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