ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation.
ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation.
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DOI：
10.1038/s41556-021-00688-9
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发表时间：
2021-06
影响因子：
21.3
通讯作者：
Luijsterburg MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
van der Weegen Y;de Lint K;van den Heuvel D;Nakazawa Y;Mevissen TET;van Schie JJM;San Martin Alonso M;Boer DEC;González-Prieto R;Narayanan IV;Klaassen NHM;Wondergem AP;Roohollahi K;Dorsman JC;Hara Y;Vertegaal ACO;de Lange J;Walter JC;Noordermeer SM;Ljungman M;Ogi T;Wolthuis RMF;Luijsterburg MS
细胞使用转录偶联修复(TCR)来消除转录阻断的DNA损伤。DNA损伤诱导TCR特异性修复因子CSB与RNA聚合酶II(RNAPII)的结合，通过CRL4CSA泛素连接酶触发RNAPII泛素化赖氨酸K1268。CRL4CSA是如何针对K1268的尚不清楚。在这里，我们确定ELOF1是促进RNAPII泛素化的缺失环节，RNAPII泛素化是组装下游修复因子的关键信号。这一功能要求其与RNAPII的结构性相互作用接近K1268，表明ELOF1是一个特异性因子，可以结合和定位CRL4CSA，以实现最佳的RNAPII泛素化。药物-遗传相互作用筛选还揭示了一条CSB非依赖的途径，在该途径中，ELOF1防止活性基因中的R-环，并保护细胞免受DNA复制压力。我们的研究为TCR的分子机制提供了关键的见解，并提供了转录应激反应和DNA复制之间相互作用的遗传框架。
Cells employ transcription-coupled repair (TCR) to eliminate transcription-blocking DNA lesions. DNA damage-induced binding of the TCR-specific repair factor CSB to RNA polymerase II (RNAPII) triggers RNAPII ubiquitylation of lysine K1268 by the CRL4CSA ubiquitin ligase. How CRL4CSA is specifically directed toward K1268 is unknown. Here, we identify ELOF1 as the missing link that facilitates RNAPII ubiquitylation, a key signal for the assembly of downstream repair factors. This function requires its constitutive interaction with RNAPII close to K1268, revealing ELOF1 as a specificity factor that binds and positions CRL4CSA for optimal RNAPII ubiquitylation. Drug-genetic interaction screening also reveals a CSB-independent pathway in which ELOF1 prevents R-loops in active genes and protects cells against DNA replication stress. Our study offers key insights into the molecular mechanisms of TCR and provides a genetic framework of the interplay between transcriptional stress responses and DNA replication.
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