A versatile polypharmacology platform promotes cytoprotection and viability of human pluripotent and differentiated cells.
A versatile polypharmacology platform promotes cytoprotection and viability of human pluripotent and differentiated cells.
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DOI：
10.1038/s41592-021-01126-2
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
48
通讯作者：
Singeç I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen Y;Tristan CA;Chen L;Jovanovic VM;Malley C;Chu PH;Ryu S;Deng T;Ormanoglu P;Tao D;Fang Y;Slamecka J;Hong H;LeClair CA;Michael S;Austin CP;Simeonov A;Singeç I
人类多能干细胞（hPSC）的临床转化需要先进的策略，以确保安全和稳健的长期生长和功能分化。多能细胞能够进行广泛的自我更新，但在体外对环境扰动保持高度敏感，这对其治疗用途提出了挑战。在这里，我们部署了创新的高通量筛选策略，以确定一种小分子鸡尾酒，显着提高hPSC及其分化后代的活力。Chroman 1、Emricasan、多胺和Trans-ISRIB（CEPT）的组合通过同时阻断几种可能损害细胞结构和功能的应激机制来增强遗传稳定的hPSC的细胞存活。CEPT为干细胞研究中的几个关键应用提供了强大的改进，包括常规细胞传代，多能和分化细胞的冷冻保存，胚状体（EB）和类器官形成，单细胞克隆和基因组编辑。因此，CEPT代表了用于全面细胞保护的独特的多药理学策略，为高效和安全地利用hPSC提供了新的理论基础。通过多靶点药物组合赋予细胞适应性可能成为低温生物学、药物开发和再生医学中的常用方法。
Clinical translation of human pluripotent stem cells (hPSCs) requires advanced strategies that ensure safe and robust long-term growth and functional differentiation. Pluripotent cells are capable of extensive self-renewal, yet remain highly sensitive to environmental perturbations in vitro, posing challenges to their therapeutic use. Here, we deployed innovative high-throughput screening strategies to identify a small molecule cocktail that dramatically improves viability of hPSCs and their differentiated progeny. The combination of Chroman 1, Emricasan, Polyamines, and Trans-ISRIB (CEPT) enhanced cell survival of genetically stable hPSCs by simultaneously blocking several stress mechanisms that otherwise compromise cell structure and function. CEPT provided strong improvements for several key applications in stem cell research, including routine cell passaging, cryopreservation of pluripotent and differentiated cells, embryoid body (EB) and organoid formation, single-cell cloning, and genome editing. Thus, CEPT represents a unique polypharmacology strategy for comprehensive cytoprotection, providing a new rationale for efficient and safe utilization of hPSCs. Conferring cell fitness by multi-target drug combinations may become a common approach in cryobiology, drug development, and regenerative medicine.
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