CaMKII Metaplasticity Drives Aβ Oligomer-Mediated Synaptotoxicity.
CaMKII Metaplasticity Drives Aβ Oligomer-Mediated Synaptotoxicity.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.05.036
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发表时间：
2018-06-12
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Choquet D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Opazo P;Viana da Silva S;Carta M;Breillat C;Coultrap SJ;Grillo-Bosch D;Sainlos M;Coussen F;Bayer KU;Mulle C;Choquet D
阿尔茨海默病 (AD) 是一种由化塑性驱动的突触病理学。事实上，淀粉样蛋白-β 肽 (oAβ) 的寡聚体形式让人想起化塑性，可通过预先激活含有 GluN2B 的 NMDA 受体 (NMDAR) 来防止长时程增强 (LTP) 的诱导。然而，下游Ca2+依赖性未知。在这项研究中，我们发现 oAβ 通过含有 GluN2B 的 NMDAR 促进 Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 II (CaMKII) 的激活。重要的是，我们发现 CaMKII 抑制可以挽救由 oAβ 介导的 LTP 损伤和树突棘损失。 oAβ 的机制与化塑性类似，可防止后续几轮可塑性诱导 CaMKII T286 自磷酸化，以及相关的突触 AMPA 受体 (AMPAR) 锚定和积累。最后，长期 oAβ 治疗诱导的 CaMKII 失活会通过表面 AMPAR 的不稳定导致树突棘损失。因此，我们的研究表明 oAβ 通过异常的 CaMKII 激活参与突触化塑性。
Alzheimer’s disease (AD) is emerging as a synaptopathology driven by metaplasticity. Indeed, reminiscent of metaplasticity, oligomeric forms of the amyloid-β peptide (oAβ) prevent induction of long-term potentiation (LTP) via the prior activation of GluN2B-containing NMDA receptors (NMDARs). However, the downstream Ca2+-dependent unknown. In this study, we show that oAβ promotes the activation of Ca2+/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII) via GluN2B-containing NMDARs. Importantly, we find that CaMKII inhibition rescues both the LTP impairment and the dendritic spine loss mediated by oAβ. Mechanistically resembling metaplasticity, oAβ prevents subsequent rounds of plasticity from inducing CaMKII T286 autophosphorylation, as well as the associated anchoring and accumulation of synaptic AMPA receptors (AMPARs). Finally, prolonged oAβ treatment-induced CaMKII misactivation leads to dendritic spine loss via the destabilization of surface AMPARs. Thus, our study demonstrates that oAβ engages synaptic metaplasticity via aberrant CaMKII activation.
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