Cullin 3SPOP ubiquitin E3 ligase promotes the poly-ubiquitination and degradation of HDAC6.
Cullin 3SPOP ubiquitin E3 ligase promotes the poly-ubiquitination and degradation of HDAC6.
复制标题
Cullin 3spop泛素E3连接酶促进HDAC6的多泛素化和降解。
DOI：
10.18632/oncotarget.18141
复制
发表时间：
2017-07-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tan Y;Ci Y;Dai X;Wu F;Guo J;Liu D;North BJ;Huo J;Zhang J
组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 在人类肿瘤发生和转移中发挥着关键作用。因此，HDAC6选择性抑制剂已进入癌症治疗的临床试验。然而，负责控制 HDAC6 蛋白质稳定性的上游调节因子，尤其是泛素 E3 连接酶，在很大程度上仍不清楚。在这里，我们报告 Cullin 3SPOP 指定 HDAC6 进行多泛素化和降解。我们发现蛋白酶体抑制剂 MG132 或基于 Cullin 的 E3 连接酶抑制剂 MLN4924（而不是自噬体-溶酶体抑制剂巴弗洛霉素 A1）可以稳定多种癌细胞系中的内源性 HDAC6 蛋白。此外，我们证明基于 Cullin 3 的泛素 E3 连接酶主要降低了 HDAC6 的稳定性。重要的是，我们发现了Cullin 3家族E3连接酶的接头蛋白SPOP，它与HDAC6特异性相互作用，并促进其多聚泛素化和随后在细胞中的降解。值得注意的是，癌症衍生的 SPOP 突变体破坏了它们与 HDAC6 的结合，从而无法促进 HDAC6 降解。更重要的是，SPOP 耗尽的 HCT116 结肠癌细胞中细胞增殖和迁移的增加可以通过额外去除 HDAC6 来部分逆转，这表明 HDAC6 是 SPOP 肿瘤抑制功能的关键下游效应子。总之，我们的数据确定肿瘤抑制因子 SPOP 是 HDAC6 稳定性的上游负调节因子，SPOP 功能丧失突变可能导致 HDAC6 癌蛋白水平升高，从而促进各种人类癌症的肿瘤发生和转移。
The histone deacetylase 6 (HDAC6) plays critical roles in human tumorigenesis and metastasis. As such, HDAC6-selective inhibitors have entered clinical trials for cancer therapy. However, the upstream regulator(s), especially ubiquitin E3 ligase(s), responsible for controlling the protein stability of HDAC6 remains largely undefined. Here, we report that Cullin 3SPOP earmarks HDAC6 for poly-ubiquitination and degradation. We found that the proteasome inhibitor MG132, or the Cullin-based E3 ligases inhibitor MLN4924, but not the autophagosome-lysosome inhibitor bafilomycin A1, stabilized endogenous HDAC6 protein in multiple cancer cell lines. Furthermore, we demonstrated that Cullin 3-based ubiquitin E3 ligase(s) primarily reduced the stability of HDAC6. Importantly, we identified SPOP, an adaptor protein of Cullin 3 family E3 ligases, specifically interacted with HDAC6, and promoted its poly-ubiquitination and subsequent degradation in cells. Notably, cancer-derived SPOP mutants disrupted their binding with HDAC6 and thereby failed to promote HDAC6 degradation. More importantly, increased cellular proliferation and migration in SPOP-depleted HCT116 colon cancer cells could be partly reversed by additional depletion of HDAC6, suggesting that HDAC6 is a key downstream effector for SPOP tumor suppressor function. Together, our data identify the tumor suppressor SPOP as an upstream negative regulator for HDAC6 stability, and SPOP loss-of-function mutations might lead to elevated levels of the HDAC6 oncoprotein to facilitate tumorigenesis and metastasis in various human cancers.
登录
查看更多内容
影响因子：
--
作者：
Aldana-Masangkay GI;Sakamoto KM
通讯作者：
Sakamoto KM
影响因子：
64.8
作者：
Hubbert, C;Guardiola, A;Yao, TP
通讯作者：
Yao, TP
影响因子：
64.5
作者：
Duda, David M.;Borg, Laura A.;Scott, Daniel C.;Hunt, Harold W.;Hammel, Michal;Schulman, Brenda A.
通讯作者：
Schulman, Brenda A.
影响因子：
16
作者：
Gan W;Dai X;Lunardi A;Li Z;Inuzuka H;Liu P;Varmeh S;Zhang J;Cheng L;Sun Y;Asara JM;Beck AH;Huang J;Pandolfi PP;Wei W
通讯作者：
Wei W
影响因子：
2.8
作者：
Kim, Min S.;Je, Eun M.;Lee, Sug H.
通讯作者：
Lee, Sug H.