Apo-ghrelin receptor forms heteromers with DRD2 in hypothalamic neurons and is essential for anorexigenic effects of DRD2 agonism.
Apo-ghrelin receptor forms heteromers with DRD2 in hypothalamic neurons and is essential for anorexigenic effects of DRD2 agonism.
复制标题
DOI：
10.1016/j.neuron.2011.10.038
复制
发表时间：
2012-01-26
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Smith RG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kern A;Albarran-Zeckler R;Walsh HE;Smith RG
我们确定了大脑中共同表达多巴胺受体亚型 2 (DRD2) 和生长素释放肽受体 (GHSR1a) 的神经元亚群。 FRET 共焦显微镜和 Tr-FRET 的结合证实了下丘脑神经元中 GHSR1a:DRD2 异聚体的存在。为了探究功能，用选择性 DRD2 激动剂卡麦角林治疗小鼠，该药物会导致野生型和 ghrelin−/− 小鼠出现厌食症。有趣的是，ghsr−/− 小鼠表现出难治性，说明对 GHSR1a 的依赖性，而不是 ghrelin。机制的阐明表明，GHSR1a:DRD2 异聚体的形成变构地改变了典型的 DRD2 多巴胺信号传导，导致独立于 GHSR1a 基础活性的 Gβγ 亚基依赖性 [Ca2+]i 动员。通过用高选择性 GHSR1a 拮抗剂 (JMV2959) 靶向野生型小鼠中 GHSR1a 和 DRD2 之间的相互作用，卡麦角林诱导的厌食症被阻断。用 GHSR1a 拮抗剂抑制神经元亚群中的多巴胺信号传导通过提供增强的选择性具有深远的治疗意义，因为单独表达 DRD2 的神经元不会受到影响。
We identified subsets of neurons in the brain that co-express the dopamine receptor subtype-2 (DRD2) and the ghrelin receptor (GHSR1a). Combination of FRET confocal microscopy and Tr-FRET established the presence of GHSR1a:DRD2 heteromers in hypothalamic neurons. To interrogate function, mice were treated with the selective DRD2 agonist cabergoline which produced anorexia in wild-type and ghrelin−/− mice; intriguingly, ghsr−/− mice were refractory illustrating dependence on GHSR1a, but not ghrelin. Elucidation of mechanism showed that formation of GHSR1a:DRD2 heteromers allosterically modifies canonical DRD2 dopamine signaling resulting in Gβγ subunit-dependent mobilization of [Ca2+]i independent of GHSR1a basal activity. By targeting the interaction between GHSR1a and DRD2 in wild-type mice with a highly selective GHSR1a antagonist (JMV2959) cabergoline–induced anorexia was blocked. Inhibiting dopamine signaling in subsets of neurons with a GHSR1a antagonist has profound therapeutic implications by providing enhanced selectivity because neurons expressing DRD2 alone would be unaffected.
登录
查看更多内容
影响因子：
14.8
作者：
Albizu L;Cottet M;Kralikova M;Stoev S;Seyer R;Brabet I;Roux T;Bazin H;Bourrier E;Lamarque L;Breton C;Rives ML;Newman A;Javitch J;Trinquet E;Manning M;Pin JP;Mouillac B;Durroux T
通讯作者：
Durroux T
影响因子：
16.2
作者：
Cowley, MA;Smith, RG;Horvath, TL
通讯作者：
Horvath, TL
影响因子：
4
作者：
BUTTON, D;BROWNSTEIN, M
通讯作者：
BROWNSTEIN, M
DOI：
10.1016/s0169-328x(97)00071-5
发表时间：
1997-08-01
期刊：
MOLECULAR BRAIN RESEARCH
影响因子：
--
作者：
Guan, XM;Yu, H;Howard, AD
通讯作者：
Howard, AD
DOI：
10.1152/ajpregu.00092.2002
发表时间：
2002-10-01
影响因子：
2.8
作者：
Fetissov, SO;Meguid, MM;Zhang, LH
通讯作者：
Zhang, LH