lncRNA C2dat2 facilitates autophagy and apoptosis via the miR-30d-5p/DDIT4/mTOR axis in cerebral ischemia-reperfusion injury.
lncRNA C2dat2 facilitates autophagy and apoptosis via the miR-30d-5p/DDIT4/mTOR axis in cerebral ischemia-reperfusion injury.
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lncRNA C2dat2通过miR-30d-5p/DDIT4/mTOR轴促进脑缺血再灌注损伤中的自噬和凋亡
DOI：
10.18632/aging.202824
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发表时间：
2021-04-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kan Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu Q;Guohui M;Li D;Bai F;Fang J;Zhang G;Xing Y;Zhou J;Guo Y;Kan Y
脑缺血再灌注损伤（cerebralischemia-reperfusioninjury，CIRI）是缺血性脑卒中的重要病理生理过程，与自噬和凋亡等多种生理病理过程密切相关。在这项研究中，我们研究了长的非编码RNA CAMK 2D相关转录本2（C2 dat 2）在体内和体外调控CIRI的作用和机制。C2 dat 2的上调促进了CIRI诱导的神经元自噬和凋亡。从机制上讲，C2 dat 2作为竞争性内源RNA（ceRNA）负调控miR-30 d-5 p表达。更具体地说，miR-30 d-5 p靶向DNA损伤诱导转录本4（DDIT 4）的3′-非翻译区，并沉默其靶mRNA DDIT 4。此外，C2 dat 2与热休克同源物70/热休克蛋白90的结合阻断RNA诱导的沉默复合物组装以消除miR-30 d-5 p对DDIT 4的靶向，并抑制miR-30 d-5 p使其靶mRNA DDIT 4沉默。进一步分析表明，C2 dat 2基因敲低可显著抑制缺氧/复氧后Neuro-2a细胞中DDIT 4和Beclin-1水平及LC 3B II/I比值的上调，以及P62、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/mTOR和磷酸化P70 S6 K/P70 S6 K比值的下调。本研究首次揭示了C2 dat 2/miR-30 d-5 p/DDIT 4/mTOR形成了一条新的促进CIRI诱导的自噬和凋亡的信号通路，有助于更好地理解CIRI的机制，丰富了CIRI中的ceRNA假说。
Cerebral ischemia-reperfusion injury (CIRI) is an important pathophysiological process of ischemic stroke associated with various physiological and pathological processes, including autophagy and apoptosis. In this study, we examined the role and mechanism of long noncoding RNA CAMK2D-associated transcript 2 (C2dat2) in regulating CIRI in vivo and in vitro. C2dat2 up-regulation facilitated neuronal autophagy and apoptosis induced by CIRI. Mechanistically, C2dat2 acts as a competing endogenous RNA (ceRNA) to negatively regulate miR-30d-5p expression. More specifically, miR-30d-5p targeted the 3′-untranslated region of DNA damage-inducible transcript 4 (DDIT4) and silenced its target mRNA DDIT4. Additionally, C2dat2 binding with heat shock cognate 70/heat shock protein 90 blocked RNA-induced silencing complex assembly to abolish the miR-30d-5p targeting of DDIT4 and inhibited miR-30d-5p to silence its target mRNA DDIT4. Further analysis showed that C2dat2 knockdown conspicuously inhibited the up-regulation of DDIT4 and Beclin-1 levels and LC3B II/I ratio and the down-regulation of P62 and phosphorylated mammalian target of rapamycin (mTOR)/mTOR and phosphorylated-P70S6K/P70S6K ratio in Neuro-2a cells after oxygen-glucose deprivation/reoxygenation. This study first revealed that C2dat2/miR-30d-5p/DDIT4/mTOR forms a novel signaling pathway to facilitate autophagy and apoptosis induced by CIRI, contributing to the better understanding of the mechanisms of CIRI and enriching the ceRNA hypothesis in CIRI.
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