Effects of Ape1 overexpression on cellular resistance to DNA-damaging and anticancer agents.
Effects of Ape1 overexpression on cellular resistance to DNA-damaging and anticancer agents.
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Ape1 过度表达对细胞对 DNA 损伤和抗癌药物耐药性的影响。
DOI：
10.1023/a:1019979613989
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发表时间：
1999
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wilson3rd,DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schild,LJ;Brookman,KW;Thompson,LH;Wilson3rd,DM
体外生化研究表明，Ape1 是负责修复 DNA 脱碱基损伤的主要哺乳动物酶，也是特定 3'-复制阻断末端加工的重要因素。为了解决 Ape1 在细胞对特定 DNA 损伤和抗癌药物耐药性中的作用，我们构建了中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞系 AA8-Ape1，其 Ape1 依赖性核酸酶活性高出 7 倍；这种过度表达在接触四环素 (Tc) 后就会消失。与 AA8 亲本对照相比，我们的数据表明，Ape1 活性对于烷化剂甲磺酸甲酯 (MMS)、氧化剂过氧化氢 (H2O2) 或电离辐射 (IR) 诱导的细胞毒性损伤的修复不是限速的。 AA8-Ape1 细胞在长期暴露 3 天后确实表现出对博来霉素的抵抗力增强，但对 1 小时的更剧烈的挑战却没有表现出抵抗力。最值得注意的是，AA8-Ape1 系对复制阻断核苷类似物二氧戊环胞苷 (L-OddC) 的抗性提高了约 1.7 倍；通过在培养基中添加 Tc，这种改进的抵抗力被消除。这些研究表明，Ape1 在 MMS 或 H2O2 诱导的 DNA 损伤的修复中并不是限速的，Ape1 可能决定博来霉素的敏感性，具体取决于剂量方案，并且 Ape1 首次可以影响细胞对抗癌/抗病毒抗代谢物 L-OddC 的耐药性。
In vitro biochemical studies indicate that Ape1 is the major mammalian enzyme responsible for repairing abasic lesions in DNA and a significant factor in the processing of specific 3′-replication-blocking termini. Toward addressing the role of Ape1 in cellular resistance to specific DNA-damaging and anticancer agents, we constructed a chinese hamster ovary (CHO) cell line, AA8-Ape1, that exhibits a 7-fold higher Ape1-dependent nuclease activity; this overexpression is abolished upon exposure to tetracycline (Tc). In comparison to the AA8 parental control, our data indicates that Ape1 activity is not rate-limiting for the repair of cytotoxic damages induced by the alkylating agent methyl methanesulfonate (MMS), the oxidizing agent hydrogen peroxide (H2O2), or ionizing radiation (IR). AA8-Ape1 cells did exhibit increased resistance to bleomycin following a chronic 3-day exposure, but not to more acute challenges of 1 h. Most notably, the AA8-Ape1 line displayed ∼1.7-fold elevated resistance to the replication-blocking nucleoside analog dioxolane cytidine (L-OddC); this improved resistance was abrogated by the addition of Tc to the medium. These studies demonstrate that Ape1 is not rate-limiting in the repair of MMS- or H2O2-induced DNA damage, that Ape1 may dictate the sensitivity of bleomycin, depending on dosing scheme, and for the first time, that Ape1 can influence cellular resistance to the anticancer/antiviral antimetabolite L-OddC.
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