Fragment-based discovery of a new family of non-peptidic small-molecule cyclophilin inhibitors with potent antiviral activities.
Fragment-based discovery of a new family of non-peptidic small-molecule cyclophilin inhibitors with potent antiviral activities.
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DOI：
10.1038/ncomms12777
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发表时间：
2016-09-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Guichou, Jean-Francois
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ahmed-Belkacem, Abdelhakim;Colliandre, Lionel;Ahnou, Nazim;Nevers, Quentin;Gelin, Muriel;Bessin, Yannick;Brillet, Rozenn;Cala, Olivier;Douguet, Dominique;Bourguet, William;Krimm, Isabelle;Pawlotsky, Jean-Michel;Guichou, Jean-Francois
亲环素是肽基-脯氨酰顺式/反式异构酶（PPI酶），其催化脯氨酸残基处的肽键的相互转化。几种亲环蛋白在许多病毒的生命周期中起着关键作用。现有的亲环蛋白抑制剂都来源于环孢菌素A或桑菲林A，具有缺点，包括它们的大小、与亲环蛋白抑制无关的潜在副作用和药物-药物相互作用、不清楚的抗病毒谱和制造问题。在这里，我们使用基于片段的药物发现方法，使用核磁共振，X射线晶体学和基于结构的化合物优化，以产生一个新的非肽类，小分子亲环素抑制剂家族，具有有效的体外PPI酶抑制活性和抗丙型肝炎病毒，人类免疫缺陷病毒和冠状病毒的抗病毒活性。该化合物家族具有用于病毒感染的广谱、高耐药性屏障治疗的潜力。 亲环素在许多病毒的生命周期中起关键作用，并且代表了广谱抗病毒疗法的重要药物靶标。在这里，作者使用基于片段的药物发现来开发对许多病毒家族的复制具有高活性的人亲环素的非肽抑制剂。
Cyclophilins are peptidyl-prolyl cis/trans isomerases (PPIase) that catalyse the interconversion of the peptide bond at proline residues. Several cyclophilins play a pivotal role in the life cycle of a number of viruses. The existing cyclophilin inhibitors, all derived from cyclosporine A or sanglifehrin A, have disadvantages, including their size, potential for side effects unrelated to cyclophilin inhibition and drug–drug interactions, unclear antiviral spectrum and manufacturing issues. Here we use a fragment-based drug discovery approach using nucleic magnetic resonance, X-ray crystallography and structure-based compound optimization to generate a new family of non-peptidic, small-molecule cyclophilin inhibitors with potent in vitro PPIase inhibitory activity and antiviral activity against hepatitis C virus, human immunodeficiency virus and coronaviruses. This family of compounds has the potential for broad-spectrum, high-barrier-to-resistance treatment of viral infections. Cyclophilins play a key role in the life cycle of many viruses and represent important drug targets for broad-spectrum antiviral therapies. Here, the authors use fragment-based drug discovery to develop non-peptidic inhibitors of human cyclophilins with high activity against replication of a number of viral families.
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影响因子：
2.9
作者：
Daum, Sebastian;Schumann, Michael;Mathea, Sebastian;Aumueller, Tobias;Balsley, Molly A.;Constant, Stephanie L.;de Lacroix, Boris Feaux;Kruska, Fabian;Braun, Manfred;Schiene-Fischer, Cordelia
通讯作者：
Schiene-Fischer, Cordelia
影响因子：
3.5
作者：
Li, Jiebo;Tan, Zhiwu;Yang, Ming
通讯作者：
Yang, Ming
DOI：
10.1038/nsb927
发表时间：
2003-06-01
期刊：
NATURE STRUCTURAL BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
Howard, BR;Vajdos, FF;Hill, CP
通讯作者：
Hill, CP
影响因子：
64.8
作者：
Baines, CP;Kaiser, RA;Molkentin, JD
通讯作者：
Molkentin, JD
影响因子：
7.3
作者：
Guichou, JF;Viaud, J;Chavanieu, A
通讯作者：
Chavanieu, A