Inhibition of PKCδ reduces amyloid-β levels and reverses Alzheimer disease phenotypes.
Inhibition of PKCδ reduces amyloid-β levels and reverses Alzheimer disease phenotypes.
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DOI：
10.1084/jem.20171193
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发表时间：
2018-06-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xu H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Du Y;Zhao Y;Li C;Zheng Q;Tian J;Li Z;Huang TY;Zhang W;Xu H
Du等人证明PKCδ调节BACE1的表达和淀粉样前体蛋白的处理。抑制蛋白激酶Cδ显著减少BACE1的表达，β-淀粉样蛋白水平，以及淀粉样斑块的形成，并拯救阿尔茨海默病小鼠模型的认知缺陷。β-淀粉样蛋白(A-β)在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中起着核心作用。β是由淀粉样前体蛋白(APP)被β位点APP裂解酶1(BACE1)和γ-分泌酶复合体顺序切割而产生的。尽管一些蛋白激酶C亚型如蛋白激酶Cα和ε的激活已被证明可以调节非淀粉样变通路和Aβ的降解，但其他蛋白激酶C亚型是否参与APP加工/AD的发病尚不清楚。在这项研究中，我们报告了蛋白激酶Cδ水平的增加与AD脑中BACE1的表达相关。PKCδ基因敲除减少了BACE1的表达、BACE1介导的APP处理和Aβ的产生。相反，PKCδ的过表达增加了BACE1的表达和Aβ的生成。重要的是，在瑞典突变K594N/M595L/早老素-1与外显子9缺失转基因的AD小鼠模型中，rotlerin抑制PKCδ显著减少BACE1的表达、Aβ水平和神经炎性斑块的形成，并挽救认知缺陷。我们的研究表明，PKCδ在加重AD发病中起重要作用，PKCδ可能是AD治疗的一个潜在靶点。
Du et al. demonstrate that PKCδ modulates BACE1 expression and amyloidogenic amyloid precursor protein processing. Inhibition of PKCδ markedly reduces BACE1 expression, β-amyloid levels, and amyloid plaque formation and also rescues cognitive deficits in Alzheimer disease mouse models. β-amyloid protein (Aβ) plays a central role in the pathogenesis of Alzheimer disease (AD). Aβ is generated from sequential cleavage of amyloid precursor protein (APP) by β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) and the γ-secretase complex. Although activation of some protein kinase C (PKC) isoforms such as PKCα and ε has been shown to regulate nonamyloidogenic pathways and Aβ degradation, it is unclear whether other PKC isoforms are involved in APP processing/AD pathogenesis. In this study, we report that increased PKCδ levels correlate with BACE1 expression in the AD brain. PKCδ knockdown reduces BACE1 expression, BACE1-mediated APP processing, and Aβ production. Conversely, overexpression of PKCδ increases BACE1 expression and Aβ generation. Importantly, inhibition of PKCδ by rottlerin markedly reduces BACE1 expression, Aβ levels, and neuritic plaque formation and rescues cognitive deficits in an APP Swedish mutations K594N/M595L/presenilin-1 with an exon 9 deletion–transgenic AD mouse model. Our study indicates that PKCδ plays an important role in aggravating AD pathogenesis, and PKCδ may be a potential target in AD therapeutics.
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影响因子：
15.1
作者：
Chami L;Checler F
通讯作者：
Checler F
DOI：
10.1073/pnas.191369098
发表时间：
2001-09-25
影响因子：
11.1
作者：
Chen, L;Hahn, H;Mochly-Rosen, D
通讯作者：
Mochly-Rosen, D
影响因子：
5.8
作者：
Conboy, Lisa;Foley, Andrew G.;Regan, Ciaran M.
通讯作者：
Regan, Ciaran M.
影响因子：
11.2
作者：
Holsinger, RMD;McLean, CA;Evin, G
通讯作者：
Evin, G
影响因子：
4.8
作者：
Goh, Fui Goon;Sloss, Callum M.;Plevin, Robin
通讯作者：
Plevin, Robin