Phosphorylation of NANOG by casein kinase I regulates embryonic stem cell self-renewal.
Phosphorylation of NANOG by casein kinase I regulates embryonic stem cell self-renewal.
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DOI：
10.1002/1873-3468.13969
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发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
3.5
通讯作者：
Chambers I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mullin NP;Varghese J;Colby D;Richardson JM;Findlay GM;Chambers I
小鼠胚胎干细胞（ESC）的自我更新效率由转录因子NANOG的浓度决定。虽然NANOG结合染色质中的数千个位点，但控制DNA结合的调节系统的特征很差。在这里，我们表明，NANOG被酪蛋白激酶I磷酸化，并确定目标残基。同源结构域（S130和S131）内磷酸化位点的拟磷酸化取代具有位点特异性功能效应。S130的拟磷酸化取代消除了NANOG与DNA的结合，并消除了LIF非依赖性自我更新。相反，S131的磷酸化模拟物取代增强了LIF非依赖性自我更新，而不影响DNA结合。DNA同源结构域复合物的建模解释了这些磷酸化模拟取代的不同影响。这些结果表明磷酸化可能如何影响支持ESC自我更新的NANOG同源结构域相互作用。
The self‐renewal efficiency of mouse embryonic stem cells (ESCs) is determined by the concentration of the transcription factor NANOG. While NANOG binds thousands of sites in chromatin, the regulatory systems that control DNA binding are poorly characterised. Here, we show that NANOG is phosphorylated by casein kinase I, and identify target residues. Phosphomimetic substitutions at phosphorylation sites within the homeodomain (S130 and S131) have site‐specific functional effects. Phosphomimetic substitution of S130 abolishes DNA binding by NANOG and eliminates LIF‐independent self‐renewal. In contrast, phosphomimetic substitution of S131 enhances LIF‐independent self‐renewal, without influencing DNA binding. Modelling the DNA–homeodomain complex explains the disparate effects of these phosphomimetic substitutions. These results indicate how phosphorylation may influence NANOG homeodomain interactions that underpin ESC self‐renewal.
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