Design of Synthetic Surrogates for the Macrolactone Linker Motif in Coibamide A.
Design of Synthetic Surrogates for the Macrolactone Linker Motif in Coibamide A.
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DOI：
10.1021/acsmedchemlett.3c00232
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发表时间：
2023-10-12
影响因子：
4.2
通讯作者：
Oishi, Shinya
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Suzuki, Rikito;Mattos, Daphne R.;Kitamura, Takashi;Tsujioka, Rina;Kobayashi, Kazuya;Inuki, Shinsuke;Ohno, Hiroaki;Ishmael, Jane E.;McPhail, Kerry L.;Oishi, Shinya
coibamide A （coibamide A, CbA）是一种海洋蓝藻环沉积肽，通过阻断Sec61转座抑制哺乳动物蛋白分泌途径，是治疗癌症和其他慢性疾病的新兴药物靶点。在我们之前的CbA构效关系研究中，我们用烷基/烯基替代物取代了大内酯连接物，以提供可合成的大环支架。为了优化CbA类似物的细胞生物活性，采用立体选择的方法设计并合成了具有β-和ε-甲基的新型赖氨酸模拟物。这两个甲基对应于CbA的d-MeAla α-甲基和MeThr β-甲基，引入后细胞毒性显著增加。所有合成产物都保留了抑制模型Sec61底物分泌的能力。串联评价活细胞的分泌功能抑制和细胞毒性是评估结构修饰对环闭合连接的影响的有效策略。
A marine cyanobacterial cyclic depsipeptide, coibamide A (CbA), inhibits the mammalian protein secretory pathway by blocking the Sec61 translocon, which is an emerging drug target for cancer and other chronic diseases. In our previous structure–activity relationship study of CbA, the macrolactone ester linker was replaced with alkyl/alkenyl surrogates to provide synthetically accessible macrocyclic scaffolds. To optimize the cellular bioactivity profile of CbA analogues, novel lysine mimetics having β- and ε-methyl groups have now been designed and synthesized by a stereoselective route. A significant increase in cytotoxicity was observed upon introduction of these two methyl groups, corresponding to the d-MeAla α-methyl and MeThr β-methyl of CbA. All synthetic products retained the ability to inhibit secretion of a model Sec61 substrate. Tandem evaluation of secretory function inhibition in living cells and cytotoxicity was an effective strategy to assess the impact of structural modifications to the linker for ring closure.
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影响因子：
5.8
作者：
Kazemi S;Kawaguchi S;Badr CE;Mattos DR;Ruiz-Saenz A;Serrill JD;Moasser MM;Dolan BP;Paavilainen VO;Oishi S;McPhail KL;Ishmael JE
通讯作者：
Ishmael JE
霉菌酮通过选择性地阻断SEC61转运，从而颠覆了免疫力。
DOI：
10.1084/jem.20160662
发表时间：
2016-12-12
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Baron L;Paatero AO;Morel JD;Impens F;Guenin-Macé L;Saint-Auret S;Blanchard N;Dillmann R;Niang F;Pellegrini S;Taunton J;Paavilainen VO;Demangel C
通讯作者：
Demangel C
影响因子：
4.2
作者：
Kitamura T;Suzuki R;Inuki S;Ohno H;McPhail KL;Oishi S
通讯作者：
Oishi S
影响因子：
4
作者：
Junne, Tina;Wong, Joanne;Hoepfner, Dominic
通讯作者：
Hoepfner, Dominic
影响因子：
64.8
作者：
Besemer, J;Harant, H;Lindley, IJD
通讯作者：
Lindley, IJD