Distal and proximal hypoxia response elements cooperate to regulate organ-specific erythropoietin gene expression.
Distal and proximal hypoxia response elements cooperate to regulate organ-specific erythropoietin gene expression.
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DOI：
10.3324/haematol.2019.236406
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发表时间：
2020-12-01
期刊：
影响因子：
10.1
通讯作者：
Wenger RH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Orlando IMC;Lafleur VN;Storti F;Spielmann P;Crowther L;Santambrogio S;Schödel J;Hoogewijs D;Mole DR;Wenger RH
虽然已经确定远端缺氧反应元件（HRE）调节缺氧诱导因子（HIF）靶基因如促红细胞生成素（Epo），但尚未描述多个远端和近端（启动子）HRE之间的相互作用。肝EPO表达受位于EPO基因下游的HRE调节，但该3' HRE对于肾EPO基因表达不是必需的。我们以前鉴定了一个5' HRE，并且可以表明两个HRE都指导外源报告基因表达。在这里，我们表明，而在肝细胞的3'，而不是5' HRE是必需的，在神经元细胞的5'和3' HRE有助于内源性Epo诱导。此外，在EPO启动子中鉴定了两个新的推定HRE。在肝癌细胞中，HIF主要与远端3' HRE相互作用，但在神经元细胞中，HIF最强烈地结合启动子，结合程度较低的3' HRE，并且不结合5' HRE。有趣的是，两个远端HRE中的任一个的突变废除了HIF与3'和启动子HRE的结合。这些结果表明，一个典型的功能HRE可以招募多个转录因子（不一定是HIF）介导HIF结合不同的遥远的HRE在器官特异性的方式。
While it has been well-established that distal hypoxia response elements (HRE) regulate hypoxia-inducible factor (HIF) target genes such as erythropoietin (Epo), an interplay between multiple distal and proximal (promoter) HRE has not yet been described. Hepatic Epo expression is regulated by an HRE located downstream of the EPOgene, but this 3' HRE is not essential for renal EPO gene expression. We previously identified a 5' HRE and could show that both HRE direct exogenous reporter gene expression. Here, we show that, whereas in hepatic cells the 3' but not the 5' HRE is required, in neuronal cells both the 5' and 3' HRE contribute to endogenous Epo induction. Moreover, two novel putative HRE were identified in the EPO promoter. In hepatoma cells, HIF interacted mainly with the distal 3' HRE, but in neuronal cells, HIF most strongly bound the promoter, bound to a lesser extent the 3' HRE, and did not bind the 5' HRE. Interestingly, mutation of either of the two distal HRE abrogated HIF binding to the 3' and promoter HRE. These results suggest that a canonical functional HRE can recruit multiple transcription factors (not necessarily HIF) to mediate HIF binding to different distant HRE in an organ-specific manner.
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