An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction.
An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction.
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DOI：
10.1016/j.cell.2021.11.016
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发表时间：
2021-12-09
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
June CH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Good CR;Aznar MA;Kuramitsu S;Samareh P;Agarwal S;Donahue G;Ishiyama K;Wellhausen N;Rennels AK;Ma Y;Tian L;Guedan S;Alexander KA;Zhang Z;Rommel PC;Singh N;Glastad KM;Richardson MW;Watanabe K;Tanyi JL;O'Hara MH;Ruella M;Lacey SF;Moon EK;Schuster SJ;Albelda SM;Lanier LL;Young RM;Berger SL;June CH
嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的成功，但在实体瘤中仍然无效，部分原因是CAR T细胞在实体瘤微环境中的耗尽。为了研究胰腺癌中介孔蛋白重定向的CAR T细胞的功能障碍，我们建立了一个稳健的持续抗原暴露模型，该模型概括了T细胞耗竭的特征，并在体外和CAR T细胞患者中发现，CAR功能失调与CD8+T细胞向NK样T细胞的转变有关。此外，我们确定了一个定义CAR和TCR异常调节和转录因子的基因特征，包括SOX4和ID3作为CAR T细胞耗竭的关键调节因子。我们的发现揭示了人类CAR T细胞的可塑性，并证明了ID3和Sox4基因表达的下调可以通过预防或延缓CAR T细胞功能障碍来提高CAR T细胞治疗实体瘤的疗效。
Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has achieved remarkable success in hematological malignancies but remains ineffective in solid tumors, due in part to CAR T cell exhaustion in the solid tumor microenvironment. To study dysfunction of mesothelin-redirected CAR T cells in pancreatic cancer, we establish a robust model of continuous antigen exposure that recapitulates hallmark features of T cell exhaustion and discover, both in vitro and in CAR T cell patients, that CAR-dysregulation is associated with a CD8+ T-to-NK-like-T cell transition. Furthermore, we identify a gene signature defining CAR and TCR dysregulation and transcription factors, including SOX4 and ID3 as key regulators of CAR T cell exhaustion. Our findings shed light on the plasticity of human CAR T cells and demonstrate that genetic downmodulation of ID3 and SOX4 expression can improve the efficacy of CAR T cell therapy in solid tumors by preventing or delaying CAR T cell dysfunction.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
64.5
作者：
BENEZRA, R;DAVIS, RL;WEINTRAUB, H
通讯作者：
WEINTRAUB, H
影响因子：
1.2
作者：
Agarwal, Sangya;Wellhausen, Nils;June, Carl H.
通讯作者：
June, Carl H.
影响因子：
64.5
作者：
Dong, Matthew B.;Wang, Guangchuan;Chen, Sidi
通讯作者：
Chen, Sidi
影响因子：
15.3
作者：
Heemskerk, MHM;Blom, B;Spits, H
通讯作者：
Spits, H