Serine one-carbon catabolism with formate overflow.
Serine one-carbon catabolism with formate overflow.
复制标题
DOI：
10.1126/sciadv.1601273
复制
发表时间：
2016-10
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Vazquez A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meiser J;Tumanov S;Maddocks O;Labuschagne CF;Athineos D;Van Den Broek N;Mackay GM;Gottlieb E;Blyth K;Vousden K;Kamphorst JJ;Vazquez A
丝氨酸催化剂导致超过嘌呤合成的合成代谢需求的甲酸流出。丝氨酸催化甘氨酸和一个碳单位已被链接到哺乳动物细胞增殖的合成代谢的要求。然而，基因组规模的模型预测一个分解代谢的作用与一个碳释放甲酸。我们的实验证明，在培养的癌细胞和非转化的成纤维细胞，大多数丝氨酸衍生的一碳单位从细胞中释放的甲酸盐，和甲酸盐的释放是依赖于线粒体反向10-CHO-THF合成酶活性。我们还表明，在癌细胞中，甲酸释放耦合到线粒体复合物I活性，而在非转化成纤维细胞，它是部分不敏感的复合物I活性的抑制。我们证明，在小鼠中，约50%的血浆甲酸是来自丝氨酸和丝氨酸饥饿或复合物I抑制减少体内甲酸合成。这些观察改变了我们对一碳代谢的理解，并对用复合物I抑制剂治疗糖尿病和癌症产生了影响。
Serine catabolism results in formate efflux that exceeds anabolic demands for purine synthesis. Serine catabolism to glycine and a one-carbon unit has been linked to the anabolic requirements of proliferating mammalian cells. However, genome-scale modeling predicts a catabolic role with one-carbon release as formate. We experimentally prove that in cultured cancer cells and nontransformed fibroblasts, most of the serine-derived one-carbon units are released from cells as formate, and that formate release is dependent on mitochondrial reverse 10-CHO-THF synthetase activity. We also show that in cancer cells, formate release is coupled to mitochondrial complex I activity, whereas in nontransformed fibroblasts, it is partially insensitive to inhibition of complex I activity. We demonstrate that in mice, about 50% of plasma formate is derived from serine and that serine starvation or complex I inhibition reduces formate synthesis in vivo. These observations transform our understanding of one-carbon metabolism and have implications for the treatment of diabetes and cancer with complex I inhibitors.
登录
查看更多内容
影响因子：
29
作者：
Ducker GS;Chen L;Morscher RJ;Ghergurovich JM;Esposito M;Teng X;Kang Y;Rabinowitz JD
通讯作者：
Rabinowitz JD
影响因子：
3.7
作者：
Vazquez A;Markert EK;Oltvai ZN
通讯作者：
Oltvai ZN
影响因子：
2.9
作者：
GARCIAMARTINEZ, LF;APPLING, DR
通讯作者：
APPLING, DR
影响因子：
3.9
作者：
ROWE, PB;SAUER, D;MCCAIRNS, E
通讯作者：
MCCAIRNS, E
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--