FoxOs enforce a progression checkpoint to constrain mTORC1-activated renal tumorigenesis.
FoxOs enforce a progression checkpoint to constrain mTORC1-activated renal tumorigenesis.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.10.019
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发表时间：
2010-11-16
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
DePinho RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gan B;Lim C;Chu G;Hua S;Ding Z;Collins M;Hu J;Jiang S;Fletcher-Sananikone E;Zhuang L;Chang M;Zheng H;Wang YA;Kwiatkowski DJ;Kaelin WG Jr;Signoretti S;DePinho RA
MTORC1是治疗肾癌(RCC)的有效靶点。在这里，对TSC1缺陷(mTORC1过度激活)小鼠的分析揭示了依赖于FoxO的负反馈电路限制了mTORC1介导的肾脏肿瘤的发生。我们记录了在TSC1缺乏的良性多囊肾中FoxO的强健激活和FoxO在进展为小鼠肾脏肿瘤时的消失；小鼠肾脏肿瘤在TSC1和FoxO基因缺失时的进展；以及在大多数人类肾透明细胞癌和乳头状癌中FoxO表达下调，但在侵袭性较弱的RCC和良性肾肿瘤亚型中继续表达。从机制上讲，综合分析表明，FoxO介导的阻断通过上调Myc拮抗剂Mxi1-SRα和Mir-145来抑制Myc发挥作用，从而建立FoxO-Mxi1-SRα/Mir-145轴作为肾肿瘤发展的主要进展障碍。
mTORC1 is a validated therapeutic target for renal cell carcinoma (RCC). Here, analysis of Tsc1 deficient (mTORC1 hyperactivation) mice uncovered a FoxO-dependent negative feedback circuit constraining mTORC1-mediated renal tumorigenesis. We document robust FoxO activation in Tsc1 deficient benign polycystic kidneys and FoxO extinction upon progression to murine renal tumors; murine renal tumor progression upon genetic deletion of both Tsc1 and FoxOs; and down-regulated FoxO expression in most human renal clear cell and papillary carcinomas, yet continued expression in less aggressive RCCs and benign renal tumor subtypes. Mechanistically, integrated analyses revealed that FoxO-mediated block operates via suppression of Myc through up-regulation of the Myc antagonists, Mxi1-SRα and mir-145, establishing a FoxO-Mxi1-SRα/mir-145 axis as a major progression block in renal tumor development.
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影响因子：
5.3
作者：
Delpuech, Oona;Griffiths, Beatrice;Schulze, Almut
通讯作者：
Schulze, Almut
影响因子：
45.3
作者：
Atkins, MB;Hidalgo, M;Sherman, ML
通讯作者：
Sherman, ML
影响因子：
64.8
作者：
Alland, L;Muhle, R;DePinho, RA
通讯作者：
DePinho, RA
DOI：
10.1073/pnas.151033798
发表时间：
2001-07-17
影响因子：
11.1
作者：
Kobayashi, T;Minowa, O;Hino, O
通讯作者：
Hino, O
影响因子：
64.8
作者：
Bild, AH;Yao, G;Nevins, JR
通讯作者：
Nevins, JR