Structural basis for PPARγ transactivation by endocrine-disrupting organotin compounds.
Structural basis for PPARγ transactivation by endocrine-disrupting organotin compounds.
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DOI：
10.1038/srep08520
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发表时间：
2015-02-17
影响因子：
4.6
通讯作者：
Nakanishi T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Harada S;Hiromori Y;Nakamura S;Kawahara K;Fukakusa S;Maruno T;Noda M;Uchiyama S;Fukui K;Nishikawa J;Nagase H;Kobayashi Y;Yoshida T;Ohkubo T;Nakanishi T
三苯基锡 (TPT) 和三丁基锡 (TBT) 等有机锡化合物通过过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 信号通路充当内分泌干扰物。我们最近发现 TPT 是 PPARγ 的一种特别强的激动剂。为了阐明有机锡依赖性 PPARγ 激活的机制，我们使用 X 射线晶体学和质谱结合基于细胞的活性测定分析了 PPARγ 配体结合域 (LBD) 与 TPT 和 TBT 的相互作用。 PPARγ-LBD/TBT 和 PPARγ-LBD/TPT 复合物的晶体结构分别确定为 1.95 Å 和 1.89 Å。有机锡的特异性结合是通过 Cys285 的硫原子与锡原子之间的非共价离子相互作用实现的。已确定结构的比较表明，TPT 的强活性主要是通过 π-π 相互作用与 LBD 的 12 号螺旋相互作用而产生的。我们的研究结果阐明了 TPT 激活 PPARγ 的结构基础。
Organotin compounds such as triphenyltin (TPT) and tributyltin (TBT) act as endocrine disruptors through the peroxisome proliferator–activated receptor γ (PPARγ) signaling pathway. We recently found that TPT is a particularly strong agonist of PPARγ. To elucidate the mechanism underlying organotin-dependent PPARγ activation, we here analyzed the interactions of PPARγ ligand-binding domain (LBD) with TPT and TBT by using X-ray crystallography and mass spectroscopy in conjunction with cell-based activity assays. Crystal structures of PPARγ-LBD/TBT and PPARγ-LBD/TPT complexes were determined at 1.95 Å and 1.89 Å, respectively. Specific binding of organotins is achieved through non-covalent ionic interactions between the sulfur atom of Cys285 and the tin atom. Comparisons of the determined structures suggest that the strong activity of TPT arises through interactions with helix 12 of LBD primarily via π-π interactions. Our findings elucidate the structural basis of PPARγ activation by TPT.
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