Concomitant activation of ETS-like transcription factor-1 and Death Receptor-5 via extracellular signal-regulated kinase in withaferin A-mediated inhibition of hepatocarcinogenesis in mice.
Concomitant activation of ETS-like transcription factor-1 and Death Receptor-5 via extracellular signal-regulated kinase in withaferin A-mediated inhibition of hepatocarcinogenesis in mice.
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DOI：
10.1038/s41598-017-18190-4
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发表时间：
2017-12-20
影响因子：
4.6
通讯作者：
Sharma D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kuppusamy P;Nagalingam A;Muniraj N;Saxena NK;Sharma D
肝细胞癌 (HCC) 的 5 年生存率在所有肿瘤类型中排名第二（约 16%），部分原因是缺乏有效的治疗药物。 Withaferin A (WA) 是一种从睡茄中提取的生物活性分子，本研究旨在系统地研究 WA 的抗 HCC 功效。 WA抑制HCC细胞的生长、迁移和侵袭。使用磷酸激酶筛选阵列，我们发现 WA 增加了 HCC 中 ERK 和 p38 的磷酸化。进一步的分析揭示了 ERK 的关键作用，导致 HCC 中 p90 核糖体 S6 激酶 (RSK) 磷酸化增加，并同时激活 ETS 样转录因子 1 (ELK1) 和死亡受体蛋白 5 (DR5)。重要的是，口服 WA 可有效抑制 C57BL/6 小鼠的 HepG2 异种移植物和 DEN 诱导的 HCC。对 WA 处理的 HepG2 异种移植物和 DEN 诱导的 HCC 肿瘤的分析显示，ERK、RSK、ELK1 和 DR5 水平升高，同时 Ki67 表达降低。在 HCC 的计算机分析中，利用已发表的分析研究显示 DR5 和 Ki67 之间呈负相关。这些数据显示了 WA 作为抑制 HCC 的有效药物的功效，并提供了第一个体外和体内证据，支持 WA、ERK/RSK、ELK1 和 DR5 之间的新型串扰在 HCC 抑制中的关键作用。
Hepatocellular carcinoma (HCC) has the second lowest 5-year survival rate (~16%) of all tumor types partly owing to the lack of effective therapeutic agents. Withaferin A (WA) is a bioactive molecule derived from Withania somnifera and the present study is designed to systemically investigate the anti-HCC efficacy of WA. WA inhibited growth, migration and invasion of HCC cells. Using a phospho-kinase screening array, we discovered that WA increased phosphorylation of ERK and p38 in HCC. Further analyses revealed a key role of ERK leading to increased phosphorylation of p90-ribosomal S6 kinase (RSK) and a concomitant activation of ETS-like transcription factor-1(ELK1) and Death Receptor protein-5 (DR5) in HCC. Importantly, oral administration of WA effectively inhibited HepG2-xenografts and DEN-induced-HCC in C57BL/6 mice. Analyses of WA-treated HepG2-xenografts and DEN-induced-HCC tumors showed elevated levels of ERK, RSK, ELK1 and DR5 along with decreased expression of Ki67. In silico analyses of HCC, utilizing published profiling studies showed an inverse correlation between DR5 and Ki67. These data showed the efficacy of WA as an effective agent for HCC inhibition and provided first in vitro and in vivo evidence supporting the key role of a novel crosstalk between WA, ERK/RSK, ELK1, and DR5 in HCC inhibition.
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