Induction of HIV-1 broad neutralizing antibodies in 2F5 knock-in mice: selection against membrane proximal external region-associated autoreactivity limits T-dependent responses.
Induction of HIV-1 broad neutralizing antibodies in 2F5 knock-in mice: selection against membrane proximal external region-associated autoreactivity limits T-dependent responses.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1300971
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发表时间：
2013-09-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Haynes BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Verkoczy L;Chen Y;Zhang J;Bouton-Verville H;Newman A;Lockwood B;Scearce RM;Montefiori DC;Dennison SM;Xia SM;Hwang KK;Liao HX;Alam SM;Haynes BF
HIV-1疫苗开发的一个目标是引发广泛中和抗体（BnAb）。使用2F 5的敲入（KI）模型，一种人HIV-1 gp 41 MPR特异性BnAb，我们先前证明了BnAb诱导的一个关键障碍是表达BnAb的B细胞的克隆缺失。在此，在该模型中，我们提供了一个原理证明，即使用结构相容的gp 41 MPER免疫原，可以在体内从预先存在的、残留的自身反应性BnAb表达B细胞诱导稳健的血清中和IgG应答。此外，在CD 40 L缺陷型2F 5 KI小鼠中，我们证明这些BnAb反应是通过II型T-非依赖性途径引起的，与对2F 5的标称gp 41 MPR结合表位（含有2F 5中和结构域ELDKWA）具有特异性的过渡性脾B细胞的扩增和活化一致。相比之下，2F 5 KI小鼠中非中和血清IgG的组成性产生是T依赖性的，并且源自脾成熟B2-细胞的亚群，其已经失去了结合2F 5的gp 41 MPER表位的能力。这些结果表明，表达自身反应性BnAb（如2F 5作为BCR）的残留成熟B细胞可能通过纯化选择性消除对含中和表位/模拟宿主抗原的反应性而限制其参与T依赖性应答的能力。
A goal of HIV-1 vaccine development is to elicit broadly neutralizing antibodies (BnAbs). Using a knock-in (KI) model of 2F5, a human HIV-1 gp41 MPER-specific BnAb, we previously demonstrated that a key obstacle to BnAb induction is clonal deletion of BnAb-expressing B-cells. Here, in this model, we provide a proof-of-principle that robust serum neutralizing IgG responses can be induced from pre-existing, residual self-reactive BnAb-expressing B-cells in vivo, using a structurally compatible gp41 MPER immunogen. Furthermore, in CD40L-deficient 2F5 KI mice, we demonstrate that these BnAb responses are elicited via a type II T-independent pathway, coinciding with expansion and activation of transitional splenic B-cells specific for 2F5's nominal gp41 MPER-binding epitope (containing the 2F5 neutralization domain ELDKWA). In contrast, constitutive production of non-neutralizing serum IgGs in 2F5 KI mice is T-dependent, and originates from a subset of splenic mature B2-cells that have lost their ability to bind 2F5's gp41 MPER epitope. These results suggest that residual, mature B-cells expressing autoreactive BnAbs like 2F5 as BCR, may be limited in their ability to participate in T-dependent responses, by purifying selection that selectively eliminates reactivity for neutralization epitope-containing/mimicked host antigens.
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