1,25-Dihydroxyvitamin D(3) regulates PTHrP expression via transcriptional, post-transcriptional and post-translational pathways.
1,25-Dihydroxyvitamin D(3) regulates PTHrP expression via transcriptional, post-transcriptional and post-translational pathways.
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DOI：
10.1016/j.mce.2011.05.025
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发表时间：
2011-08-06
影响因子：
4.1
通讯作者：
Falzon, Miriam
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhatia, Vandanajay;Mula, Ramanjaneya V.;Falzon, Miriam
关键词：
甲状旁腺相关蛋白（PTHrP）增加前列腺癌细胞的生长和溶骨性潜能，使得控制PTHrP表达变得重要。PTHrP的表达被1，25-二羟维生素D3（1，25 D）抑制。本研究的目的是确定1，25 D发挥这些作用的途径。我们的主要发现是，1，25 D通过多种途径调节PC-3和C4-2（人前列腺癌）细胞系中PTHrP水平，并且调节依赖于VDR表达。人PTHrP基因有三个启动子（P）; PC-3细胞优先利用P2和P3，而C4-2细胞优先利用P1。1，25 D调节P1和P3的PTHrP转录活性。1，25 D介导的PTHrP mRNA水平降低还涉及转录后途径，因为1，25 D降低PTHrP mRNA稳定性。1，25 D还通过增加其降解直接在蛋白质水平抑制PTHrP表达。PTHrP水平的调节依赖于VDR表达，因为使用siRNA耗尽VDR表达否定了1，25 D介导的PTHrP表达的下调。这些结果表明维持足够的1，25 D水平和VDR状态以控制PTHrP水平的重要性。
Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) increases the growth and osteolytic potential of prostate cancer cells, making it important to control PTHrP expression. PTHrP expression is suppressed by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D). The aim of this study was to identify the pathways via which 1,25D exerts these effects. Our main findings are that 1,25D regulates PTHrP levels via multiple pathways in PC-3 and C4-2 (human prostate cancer) cell lines, and regulation is dependent on VDR expression. The human PTHrP gene has three promoters (P); PC-3 cells preferentially utilize P2 and P3, while C4-2 cells preferentially utilize P1. 1,25D regulates PTHrP transcriptional activity from both P1 and P3. The 1,25D-mediated decrease in PTHrP mRNA levels also involves a post-transcriptional pathway since 1,25D decreases PTHrP mRNA stability. 1,25D also suppresses PTHrP expression directly at the protein level by increasing its degradation. Regulation of PTHrP levels is dependent on VDR expression, as using siRNAs to deplete VDR expression negates the 1,25D-mediated downregulation of PTHrP expression. These results indicate the importance of maintaining adequate 1,25D levels and VDR status to control PTHrP levels.
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