Structure, substrate recognition and initiation of hyaluronan synthase.
Structure, substrate recognition and initiation of hyaluronan synthase.
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DOI：
10.1038/s41586-022-04534-2
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发表时间：
2022-04
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
透明质酸(HA)是一种由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸交替组成的酸性杂多糖，广泛表达于脊椎动物细胞外基质中。这种高分子量聚合物调节健康和疾病中的基本生理过程，包括细胞分化、组织动态平衡和血管生成。透明质酸是由一种膜包埋的过程糖基转移酶HAS合成的，它催化从UDP激活的前体合成和膜转位HA。在这里，我们描述了病毒HAS在底物结合和聚合物合成启动过程中处于不同状态的五种冷冻电子显微镜结构。结合生化分析和分子动力学模拟，我们的数据揭示了HAS如何选择其底物，水解第一个底物以启动合成反应，打开HA传导跨膜(TM)通道，确保交替底物聚合，并在TM孔内协调HA。我们的工作为酸性胞外杂多糖的形成提供了一个详细的模型，并首次提供了对人体内最丰富和最基本的糖胺多糖之一的生物合成的见解。
Hyaluronan (HA) is an acidic heteropolysaccharide of alternating N-acetylglucosamine and glucuronic acid sugars that is ubiquitously expressed in the vertebrate extracellular matrix. The high molecular weight polymer modulates essential physiological processes in health and disease, including cell differentiation, tissue homeostasis, and angiogenesis. HA is synthesized by a membrane-embedded processive glycosyltransferase, HAS, that catalyzes the synthesis and membrane translocation of HA from UDP-activated precursors. Here, we describe five cryo-electron microscopy structures of a viral HAS homolog at different states during substrate binding and initiation of polymer synthesis. Combined with biochemical analyses and molecular dynamics simulations, our data reveal how HAS selects its substrates, hydrolyzes the first substrate to prime the synthesis reaction, opens a HA-conducting transmembrane (TM) channel, ensures alternating substrate polymerization, and coordinates HA inside its TM pore. Our work suggests a detailed model for the formation of an acidic extracellular heteropolysaccharide and provides the first insights into the biosynthesis of one of the most abundant and essential glycosaminoglycans in the human body.
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影响因子：
64.8
作者：
Harris CR;Millman KJ;van der Walt SJ;Gommers R;Virtanen P;Cournapeau D;Wieser E;Taylor J;Berg S;Smith NJ;Kern R;Picus M;Hoyer S;van Kerkwijk MH;Brett M;Haldane A;Del Río JF;Wiebe M;Peterson P;Gérard-Marchant P;Sheppard K;Reddy T;Weckesser W;Abbasi H;Gohlke C;Oliphant TE
通讯作者：
Oliphant TE
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.3
作者：
Kelly, SJ;Taylor, KB;Jedrzejas, MJ
通讯作者：
Jedrzejas, MJ
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
7.3
作者：
Cowman MK;Lee HG;Schwertfeger KL;McCarthy JB;Turley EA
通讯作者：
Turley EA