A structural explanation for the antithrombotic activity of ARC1172, a DNA aptamer that binds von Willebrand factor domain A1.
A structural explanation for the antithrombotic activity of ARC1172, a DNA aptamer that binds von Willebrand factor domain A1.
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DOI：
10.1016/j.str.2009.09.011
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发表时间：
2009-11-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sadler JE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang RH;Fremont DH;Diener JL;Schaub RG;Sadler JE
ARC1172是一种41-mer DNA适体，用于结合von Willebrand因子（VWF）的A1结构域。ARC1172衍生物经修饰后可增加血管内存活，可抑制食蟹猴模型中的颈动脉血栓形成，并抑制人类中vwf依赖性血小板聚集，这表明此类适体可能有助于预防或治疗血栓形成。在VWF A1-ARC1172配合物的晶体结构中，适体采用以b型DNA为主的三茎结构，具有3个非规范碱基对和9个未配对残基，其中6个残基通过碱基或碱基-脱氧核糖堆叠相互作用稳定。适体-蛋白质界面的特征是涉及Arg， Lys和Gln残基的阳离子-π相互作用，通常由与邻近碱基的氢键稳定。A1结构域上的ARC1172结合位点与botrocetin的结合位点重叠，并与相邻位置的糖蛋白Ibα结合位点冲突，这解释了ARC1172和相关适配体的抗血栓活性。
ARC1172 is a 41-mer DNA aptamer selected to bind the A1 domain of von Willebrand factor (VWF). A derivative of ARC1172 with modifications to increase intravascular survival inhibits carotid artery thrombosis in a Cynomolgus macaque model and inhibits VWF-dependent platelet aggregation in humans, suggesting that such aptamers may be useful to prevent or treat thrombosis. In the crystal structure of a VWF A1-ARC1172 complex, the aptamer adopts a three-stem structure of mainly B-form DNA with three noncanonical base pairs and 9 unpaired residues, 6 of which are stabilized by base-base or base-deoxyribose stacking interactions. The aptamer-protein interface is characterized by cation-π interactions involving Arg, Lys and Gln residues, often stabilized by H-bonds with adjacent bases. The ARC1172 binding site on the A1 domain overlaps with that of botrocetin and clashes with glycoprotein Ibα binding at an adjacent site, which accounts for the antithrombotic activity of ARC1172 and related aptamers.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.8
作者：
Emsley, J;Cruz, M;Liddington, R
通讯作者：
Liddington, R
影响因子：
5.7
作者：
Fukuda, K;Doggett, TA;Liddington, RC
通讯作者：
Liddington, RC
影响因子：
14.9
作者：
Davis IW;Leaver-Fay A;Chen VB;Block JN;Kapral GJ;Wang X;Murray LW;Arendall WB 3rd;Snoeyink J;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
37.8
作者：
Gilbert, James C.;DeFeo-Fraulini, Tia;Schaub, Robert G.
通讯作者：
Schaub, Robert G.