Caveolin-1 controls mitochondrial function through regulation of m-AAA mitochondrial protease.
Caveolin-1 controls mitochondrial function through regulation of m-AAA mitochondrial protease.
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DOI：
10.18632/aging.101051
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发表时间：
2016-10-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Galbiati F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Volonte D;Liu Z;Shiva S;Galbiati F
线粒体蛋白酶通过提供线粒体蛋白质质量控制来确保氧化应激后线粒体的完整性和功能。然而，调节真核细胞这种基本生物学功能的分子机制仍然很大程度上未知。 Caveolin-1 是一种参与信号转导的支架蛋白。我们发现 AFG3L2（一种 m-AAA 型线粒体蛋白酶）是一种新型的体外与 Caveolin-1 相互作用的蛋白。我们发现，氧化应激促进 Caveolin-1 和 AFG3L2 易位至线粒体，增强线粒体中 Caveolin-1 与 AFG3L2 的相互作用，并刺激野生型成纤维细胞中的线粒体蛋白酶活性。在缺乏 Caveolin-1 的成纤维细胞中，氧化应激后 AFG3L2 定位到线粒体受到抑制，从而导致线粒体蛋白质质量控制受损、氧化磷酸化向有氧糖酵解转换并减少 ATP 产生。从机制上讲，我们证明，caveolin-1 的缺乏不会改变线粒体数量或形态，但会导致复合物 I、III、IV 和 V 在氧化剂刺激下发生细胞质和蛋白酶体依赖性降解。在caveolin-1无效成纤维细胞中恢复线粒体呼吸链复合物可恢复在这些细胞中观察到的增强的糖酵解。 AFG3L2 的突变形式的表达与 Caveolin-1 的亲和力降低，无法定位于线粒体并在氧化应激后促进复合物 IV 的降解。因此，当细胞受到自由基的挑战时，caveolin-1 通过促进 m-AAA 蛋白酶的线粒体定位及其质量控制功能来维持线粒体的完整性和功能。
Mitochondrial proteases ensure mitochondrial integrity and function after oxidative stress by providing mitochondrial protein quality control. However, the molecular mechanisms that regulate this basic biological function in eukaryotic cells remain largely unknown. Caveolin-1 is a scaffolding protein involved in signal transduction. We find that AFG3L2, a m-AAA type of mitochondrial protease, is a novel caveolin-1-interacting protein in vitro. We show that oxidative stress promotes the translocation of both caveolin-1 and AFG3L2 to mitochondria, enhances the interaction of caveolin-1 with AFG3L2 in mitochondria and stimulates mitochondrial protease activity in wild-type fibroblasts. Localization of AFG3L2 to mitochondria after oxidative stress is inhibited in fibroblasts lacking caveolin-1, which results in impaired mitochondrial protein quality control, an oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis switch and reduced ATP production. Mechanistically, we demonstrate that a lack of caveolin-1 does not alter either mitochondrial number or morphology but leads to the cytoplasmic and proteasome-dependent degradation of complexes I, III, IV and V upon oxidant stimulation. Restoration of mitochondrial respiratory chain complexes in caveolin-1 null fibroblasts reverts the enhanced glycolysis observed in these cells. Expression of a mutant form of AFG3L2, which has reduced affinity for caveolin-1, fails to localize to mitochondria and promotes degradation of complex IV after oxidative stress. Thus, caveolin-1 maintains mitochondrial integrity and function when cells are challenged with free radicals by promoting the mitochondrial localization of m-AAA protease and its quality control functions.
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