Structural basis of non-canonical transcriptional regulation by the σA-bound iron-sulfur protein WhiB1 in M. tuberculosis
Structural basis of non-canonical transcriptional regulation by the σA-bound iron-sulfur protein WhiB1 in M. tuberculosis
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结核分枝杆菌中αA结合铁硫蛋白WhiB1非典型转录调节的结构基础
DOI：
10.1093/nar/gkz1133
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发表时间：
2019
影响因子：
14.9
通讯作者：
Zhang, LiMei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wan, Tao;Li, Shanren;Beltran, Daisy Guiza;Schacht, Andrew;Zhang, Lu;Becker, Donald F;Zhang, LiMei
WhiB 1是WhiB-like家族中的一种含有铁-硫簇的单体转录因子，广泛分布于放线菌中，包括臭名昭著的持久性病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tuberculosis）。WhiB 1在调节M细胞生长和响应一氧化氮应激中发挥多种作用。结核病，但其潜在机制尚不清楚。在这里，我们报告了一个1.85 μ m分辨率的晶体结构的[4Fe-4S]集群绑定（holo-）WhiB 1在复杂的C-末端结构域的σ70-家庭的主要西格玛因子σAofM。结核病的第4个保守区（σA4）。σ70家族主要σ因子的区域4通常被转录因子用于基因激活，并且已提出holo-WhiB 1通过与σA4结合来激活基因表达。然而，复合物结构出乎意料地揭示了WhiB 1和σ A4之间的相互作用由[4Fe-4S]簇结合口袋中的疏水残基主导，这与先前表征的典型σ704结合的转录激活剂不同。此外，我们发现，holo-WhiB 1在体外通过与σ A4相互作用来抑制转录，并且WhiB 1必须与σ A4相互作用才能在体内发挥其支持细胞生长的重要作用。总之，这些结果表明，相对于充分表征的σA4依赖性转录激活因子，holo-WhiB 1通过非经典机制调节基因表达。
WhiB1 is a monomeric iron–sulfur cluster-containing transcription factor in the WhiB-like family that is widely distributed in actinobacteria including the notoriously persistent pathogenMycobacterium tuberculosis(M. tuberculosis). WhiB1 plays multiple roles in regulating cell growth and responding to nitric oxide stress inM. tuberculosis, but its underlying mechanism is unclear. Here we report a 1.85 Å-resolution crystal structure of the [4Fe–4S] cluster-bound (holo-) WhiB1 in complex with the C-terminal domain of the σ70-family primary sigma factor σAofM. tuberculosiscontaining the conserved region 4 (σA4). Region 4 of the σ70-family primary sigma factors is commonly used by transcription factors for gene activation, and holo-WhiB1 has been proposed to activate gene expression via binding to σA4. The complex structure, however, unexpectedly reveals that the interaction between WhiB1 and σA4is dominated by hydrophobic residues in the [4Fe–4S] cluster binding pocket, distinct from previously characterized canonical σ704-bound transcription activators. Furthermore, we show that holo-WhiB1 represses transcription by interaction with σA4in vitroand that WhiB1 must interact with σA4to perform its essential role in supporting cell growthin vivo. Together, these results demonstrate that holo-WhiB1 regulates gene expression by a non-canonical mechanism relative to well-characterized σA4-dependent transcription activators.
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