Potent haloperidol derivatives covalently binding to the dopamine D2 receptor.
Potent haloperidol derivatives covalently binding to the dopamine D2 receptor.
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有效的氟哌啶醇衍生物与多巴胺 D2 受体共价结合
DOI：
10.1016/j.bmc.2017.06.034
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发表时间：
2017
影响因子：
3.5
通讯作者：
P. Gmeiner
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
T. Schwalbe;J. Kaindl;H. Hübner;P. Gmeiner
多巴胺d2受体（D2R）是治疗包括精神分裂症在内的多种神经系统疾病的常见药物靶点。基于结构的亚型选择性D2R拮抗剂设计需要高分辨率的受体晶体结构和药理学工具，以促进对蛋白质-配体相互作用的更好理解。最近，我们报道了一种化学激活的多巴胺衍生物（FAUC150）的开发，旨在共价结合多巴胺d2受体的L94C突变体。以FAUC150为模板，设计和合成了强效抗精神病药物氟哌啶醇的不可逆类似物，形成共价d2r配体复合物。在放射性配体耗竭实验中，二硫和迈克尔受体功能化化合物显示出显著的受体亲和力和不可逆的结合谱。
The dopamine D2receptor (D2R) is a common drug target for the treatment of a variety of neurological disorders including schizophrenia. Structure based design of subtype selective D2R antagonists requires high resolution crystal structures of the receptor and pharmacological tools promoting a better understanding of the protein-ligand interactions. Recently, we reported the development of a chemically activated dopamine derivative (FAUC150) designed to covalently bind the L94C mutant of the dopamine D2receptor. Using FAUC150 as a template, we elaborated the design and synthesis of irreversible analogs of the potent antipsychotic drug haloperidol forming covalent D2R-ligand complexes. The disulfide- and Michael acceptor-functionalized compounds showed significant receptor affinity and an irreversible binding profile in radioligand depletion experiments.
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杂化二聚体选择性GPCR配体的结构引导的发展。
影响因子：
16.6
作者：
Hübner H;Schellhorn T;Gienger M;Schaab C;Kaindl J;Leeb L;Clark T;Möller D;Gmeiner P
通讯作者：
Gmeiner P
影响因子：
3
作者：
Trott, Oleg;Olson, Arthur J.
通讯作者：
Olson, Arthur J.
影响因子：
15
作者：
Chen Z;Jing C;Gallagher SS;Sheetz MP;Cornish VW
通讯作者：
Cornish VW
影响因子：
7.3
作者：
Hiller, Christine;Kling, Ralf C.;Gmeiner, Peter
通讯作者：
Gmeiner, Peter
DOI：
10.1073/pnas.0400100101
发表时间：
2004-03-16
影响因子：
11.1
作者：
Kalani, MYS;Vaidehi, N;Goddard, WA
通讯作者：
Goddard, WA