Aberrant interaction of FUS with the U1 snRNA provides a molecular mechanism of FUS induced amyotrophic lateral sclerosis.
Aberrant interaction of FUS with the U1 snRNA provides a molecular mechanism of FUS induced amyotrophic lateral sclerosis.
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DOI：
10.1038/s41467-020-20191-3
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发表时间：
2020-12-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ruepp MD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jutzi D;Campagne S;Schmidt R;Reber S;Mechtersheimer J;Gypas F;Schweingruber C;Colombo M;von Schroetter C;Loughlin FE;Devoy A;Hedlund E;Zavolan M;Allain FH;Ruepp MD
肉瘤融合的RNA结合蛋白(FUS)突变会导致早发性肌萎缩侧索硬化症(ALS)。然而，对FUS的中心RNA靶点及其对疾病的影响的详细了解仍然难以捉摸。在这里，我们使用一种独特的交联法和免疫沉淀法(CLIP)和核磁共振波谱来鉴定和表征FUS的生理和病理RNA靶标。我们通过与茎环3的相互作用发现U1 SnRNA是FUS的主要RNA靶标，并提供了这种RNA介导的与U1 SnRNP相互作用模式的原子细节。此外，我们发现与ALS相关的FUS异常地与Sm位点的U1 SnRNA接触，并捕获人和小鼠运动神经元中的SnRNP生物发生中间体。总之，我们提出了涉及直接和异常RNA结合的FUS毒性功能获得的分子见解，并加强了两种运动神经元疾病ALS和脊髓性肌萎缩症(SMA)之间的联系。RNA结合蛋白FUS的突变会导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)。在这里，作者表征了FUS与U1 SnRNP的结合，并表明与ALS相关的FUS异常地接触U1 SnRNA，从而干扰其生物发生途径。
Mutations in the RNA-binding protein Fused in Sarcoma (FUS) cause early-onset amyotrophic lateral sclerosis (ALS). However, a detailed understanding of central RNA targets of FUS and their implications for disease remain elusive. Here, we use a unique blend of crosslinking and immunoprecipitation (CLIP) and NMR spectroscopy to identify and characterise physiological and pathological RNA targets of FUS. We find that U1 snRNA is the primary RNA target of FUS via its interaction with stem-loop 3 and provide atomic details of this RNA-mediated mode of interaction with the U1 snRNP. Furthermore, we show that ALS-associated FUS aberrantly contacts U1 snRNA at the Sm site with its zinc finger and traps snRNP biogenesis intermediates in human and murine motor neurons. Altogether, we present molecular insights into a FUS toxic gain-of-function involving direct and aberrant RNA-binding and strengthen the link between two motor neuron diseases, ALS and spinal muscular atrophy (SMA). Mutations in the RNA binding protein FUS cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here the authors characterize FUS-binding to U1 snRNP and show that ALS-associated FUS aberrantly contacts U1 snRNA which interferes with its biogenesis pathway.
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